Роль высокодозного метотрексата в терапии Т-линейного острого лимфобластного лейкоза: результаты мультицентрового исследования протокола ALL IC-BFM 2002

Введение. Прогресс в терапии Т-линейного острого лимфобластного лейкоза (ТОЛЛ) в последние годы достигнут благодаря использованию комбинации риск-адаптированного химиолучевого лечения, основанного на применении высокодозного (5000 мг/м²) метотрексата. Основным условием успешной терапии является строгое соблюдение принципов и рекомендаций сопроводительного лечения, которые включают определение концентрации метотрексата в сыворотке крови, введение фолината кальция и использование щелочных растворов для обеспечения лучшей элиминации метотрексата и снижения его токсических эффектов.

Цель исследования – определить эффективность протокола терапии ТОЛЛ ALL ICFM 2002, основанного на применении высокодозного метотрексата.

Материалы и методы. С 2003 по 2023 г. в ретроспективно-проспективное мультицентровое исследование включены 67 больных с впервые установленным диагнозом ТОЛЛ. Средний возраст пациентов составил 7,4 (0–18) года. Все больные получили лечение по риска-даптированному протоколу ALL ICFM 2002. Эффективность терапии оценивали на основании анализа показателей общей, бессобытийной и безрецидивной выживаемости. Показатели выживаемости рассчитывали с использованием пакета статистических программ SSS 21.0 по методу Каплана–Майера.

Результаты. Использование высокодозного метотрексата в лечении ТОЛЛ в рамках протокола ALL ICFM 2002 позволило достичь высоких показателей 10‑летней общей (82,5 ± 3 %) и бессобытийной (79,3 ± 3 %) выживаемости. При анализе данных показателей в зависимости от прогностической группы риска отмечено, что общая и бессобытийная выживаемость больных группы стандартного риска составили 85,4 ± 6,9 и 78,4 ± 8 %, среднего риска – 85,6 ± 6,7 и 82 ± 7,3 %, высокого риска – 34,6 ± 18,3 и 20,8 ± 17,1 % соответственно (р >0,05).

Заключение. Протокол терапии ТОЛЛ ALL ICFM 2002, предполагающий использование метотрексата в дозе 5000 мг/м², является высокоэффективным для больных групп стандартного и среднего риска, тогда как при наличии факторов неблагоприятного прогноза необходимо рассматривать модификации протокола за счет включения дополнительных цитотоксических и таргетных опций (неларабин и даратумумаб), а также, возможно, расширения показаний к аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

1. Campbell M., Kiss C., Zimmermann M. et al. Childhood acute lymphoblastic leukemia: results of the randomized acute lymphoblastic leukemia Intercontinental–Berlin–Frankfurt– Munster 2009 Trial. J Clin Oncol 2023;41(19):3499–511. DOI: 10.1200/JCO.22.01760

2. Derwich K., Wachowiaki J., Kaczmarek­Kanoldi M. et al. [Treatment results in children with the standard risk acute lymphoblastic leukemia treated with high dose of methotrexate (5.0 g/m 2 ). 11 years of the Polish Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group experience]. Przegl Lek 2006;63(1):7–10. [In Polish].

3. Tzoneva G., Perez­Garcia A., Carpenter Z. et al. Activating mutations in the NT5C2 nucleotidase gene drive chemotherapy resistance in relapsed ALL. Nat Med 2013;19(3):368–71. DOI: 10.1038/nm.3078

4. Schrappe M., Valsecchi M.G., Bartram C.R. et al. Late MRD response determines relapse risk overall and in subsets of childhood T­cell ALL: results of the AIEOP­BFM­ALL 2000 study. Blood 2011;118(8):2077–84. DOI: 10.1182/blood­2011­03­338707

5. Barredo J.C., Synold T.W., Laver J. et al. Differences in constitutive and post­methotrexate folylpolyglutamate synthetase activity in B­lineage and T­lineage leukemia. Blood 1994;84(2):564–9.

6. Zhang Y., Bai L., Cheng Y. et al. Haploidentical hematopoietic stem cell transplantation may improve long­term survival for children with high­risk T­cell acute lymphoblastic leukemia in first complete remission. Chin Med J (Engl) 2022;135(8):940–9. DOI: 10.1097/CM9.0000000000001999

7. Reiter A., Schrappe M., Ludwig W.D. et al. Chemotherapy in 998 unselected childhood acute lymphoblastic leukemia patients. Results and conclusions of the multicenter trial ALL­BFM 86. Blood 1994;84(9):3122–33.

8. Asselin B.L., Devidas M., Wang C. et al. Effectiveness of high­dose methotrexate in T­cell lymphoblastic leukemia and advanced­stage lymphoblastic lymphoma: a randomized study by the Children’s Oncology Group (POG 9404). Blood 2011;118(4):874–83. DOI: 10.1182/blood­2010­06­292615

9. Sakura T., Hayakawa F., Sugiura I. et al. High­dose methotrexate therapy significantly improved survival of adult acute lymphoblastic leukemia: a phase III study by JALSG. Leukemia 2018;32(3):626–32. DOI: 10.1038/leu.2017.283

10. Quist­Paulsen P., Toft N., Heyman M. et al. T­cell acute lymphoblastic leukemia in patients 1–45 years treated with the pediatric NOPHO ALL2008 protocol. Leukemia 2020;34(2):347–57. DOI: 10.1038/s41375­019­0598­2

11. Winter S.S., Holdsworth M.T., Devidas M. et al. Antimetabolite­ based therapy in childhood T­cell acute lymphoblastic leukemia: a report of POG study 9296. Pediatr Blood Cancer 2006;46(2):179–86. DOI: 10.1002/pbc.20429

12. Stary J., Zimmermann M., Campbell M. et al. Intensive chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia: results of the randomized intercontinental trial ALL IC­BFM 2002. J Clin Oncol 2014;32(3):174–84. DOI: 10.1200/JCO.2013.48.6522

13. Bhatla T., Hogan L., Teachey D.T. et al. Daratumumab in pediatric relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma: DELPHINUS Study. Blood 2024:blood.2024024493. DOI: 10.1182/blood.2024024493

14. Fulcher J., Berardi P., Christou G. et al. Nelarabine­containing regimen followed by daratumumab as an effective salvage therapy and bridge to allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for primary refractory early T­cell precursor lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma 2021;62(9):2295–7. DOI: 10.1080/10428194.2021.1901097

15. Dunsmore K.P., Winter S.S., Devidas M. et al. Children’s Oncology Group AALL0434: a phase III randomized clinical trial testing nelarabine in newly diagnosed T­cell acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2020;38(28):3282–93. DOI: 10.1200/JCO.20.00256

16. Teachey D.T., Devidas M., Wood B.L. et al. Children’s Oncology Group trial AALL1231: a phase III clinical trial testing bortezomib in newly diagnosed T­cell acute lymphoblastic leukemia and lymphoma. J Clin Oncol 2022;40(19):2106–18. DOI: 10.1200/JCO.21.02678