Эффективность теста тромбодинамики при прогнозировании тромбоэмболических осложнений у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями

Введение. Пациенты с лимфопролиферативными заболеваниями (ЛПЗ) подвержены повышенному риску развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). Существующие системы оценки риска ВТЭО (Khorana, Vienna, ThroLy и др.) не обладают достаточной прогностической точностью у этой категории больных. Использование теста тромбодинамики способно повысить эффективность прогноза ВТЭО и оптимизировать показания к назначению профилактической антикоагулянтной терапии у пациентов с ЛПЗ.

Цель исследования – оценить эффективность теста тромбодинамики при определении риска развития ВТЭО у пациентов с ЛПЗ.

Материалы и методы. Ретроспективно проанализированы данные историй болезни 990 больных ЛПЗ, получавших лечение в Кировском научно-исследовательском институте гематологии и переливания крови ФМБА России с 2019 по 2021 г. На момент поступления оценивали коагуляционные показатели (коагулограмма и тромбодинамика), а также риск развития ВТЭО с помощью прогностических шкал Khorana, Vienna, ThroLy, SAVED и Padua. Показатели представляли в виде медианы и интерквартильного размаха. Для сравнения 2 независимых групп использовали критерий Манна–Уитни. Корреляцию определяли с помощью критерия Спирмена. Для определения зависимостей переменных применяли логистическую регрессию. Диагностическую ценность лабораторных тестов устанавливали с помощью ROC-анализа.

Результаты. В общей когорте пациентов с ЛПЗ частота развития ВТЭО во время госпитализации составила 2,1 %. Показатели скрининговых коагулограмм у больных ЛПЗ не превышали референсных значений. У больных ЛПЗ с реализацией ВТЭО инициально выявлено значимое увеличение скорости, начальной скорости роста и размера сгустка. Установлено, что при наличии спонтанных сгустков шансы развития тромботического события значимо повышаются (отношение шансов 3,99; 95 % доверительный интервал 1,56–10,22; р = 0,004). Определено, что показатель скорости роста сгустка является независимым предиктором развития ВТЭО (скорректированное отношение шансов 1,053; 95 % доверительный интервал 1,016–1,090; р = 0,0046). Установленная посредством ROC-анализа площадь под кривой для показателя скорости роста сгустка составила 0,722 (пороговое значение 30,7 мкм/мин, чувствительность 81 %, специфичность 57,4 %).

Заключение. Скорость роста сгустка является наиболее информативным параметром тромбодинамики при прогнозировании ВТЭО.

1. Metharom P., Falasca M., Berndt M.C. The history of Armand Trousseau and cancer-associated thrombosis. Cancers 2019;11(2):158. DOI: 10.3390/cancers11020158

2. Hohaus S., Bartolomei F., Cuccaro A. et al. Venous thromboembolism in lymphoma: risk stratification and antithrombotic prophylaxis. Cancers 2020;12(5):1291. DOI: 10.3390/cancers12051291

3. Gangaraju R., Chen Y., Hageman L. et al. Risk of venous thromboembolism in patients with non-Hodgkin lymphoma surviving blood or marrow transplantation. Cancer 2019;125(24):4498–508. DOI: 10.1002/cncr.32488

4. Kekre N., Kim H.T., Ho V.T. et al. Venous thromboembolism is associated with graft-versus-host disease and increased non-relapse mortality after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica 2017;102(7):1185–91. DOI: 10.3324/haematol.2017.164012

5. Lyman G.H., Culakova E., Poniewierski M.S., Kuderer N.M. Morbidity, mortality and costs associated with venous thromboembolism in hospitalized patients with cancer. Thromb Res 2018;164(Suppl 1):S112–8. DOI: 10.1016/j.thromres.2018.01.028

6. Noble S., Pasi J. Epidemiology and pathophysiology of cancerassociated thrombosis. Br J Cancer 2010;102(Suppl 1):S2–9. DOI: 10.1038/sj.bjc.6605599

7. Angelini D.E., Radivoyevitch T., McCrae K.R., Khorana A.A. Bleeding incidence and risk factors among cancer patients treated with anticoagulation. Am J Hematol 2019;94(7):780–5. DOI: 10.1002/ajh.25494

8. Prandoni P., Lensing A.W.A., Piccioli A. et al. Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood 2002;100(10):3484–8. DOI: 10.1182/blood-2002-01-0108

9. Callow C.R., Swindell R., Randall W., Chopra R. The frequency of bleeding complications in patients with haematological malignancy following the introduction of a stringent prophylactic platelet transfusion policy. Br J Haematol 2002;118(2):677–82. DOI: 10.1046/j.1365-2141.2002.03616.x

10. Khorana A.A., Kuderer N.M., Culakova E. et al. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood 2008;111(10):4902–7. DOI: 10.1182/blood-2007-10-116327

11. Ay C., Dunkler D., Marosi C. et al. Prediction of venous thromboembolism in cancer patients. Blood 2010;116(24):5377–82. DOI: 10.1182/blood-2010-02-270116

12. Antic D., Milic N., Nikolovski S. et al. Development and validation of multivariable predictive model for thromboembolic events in lymphoma patients. Am J Hematol 2016;91(10):1014–9. DOI: 10.1002/ajh.24466

13. Barbar S., Noventa F., Rossetto V. et al. A risk assessment model for the identification of hospitalized medical patients at risk for venous thromboembolism: the Padua Prediction Score. J Thromb Haemost 2010;8(11):2450–7. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2010.04044.x

14. Le Gal G., Righini M., Roy P.M. et al. Prediction of pulmonary embolism in the emergency department: the revised Geneva score. Ann Int Med 2006;144(3):165–71. DOI: 10.7326/0003-4819-144-3-200602070-00004

15. Palumbo A., Rajkumar S.V., Dimopoulos M.A. et al. Prevention of thalidomide- and lenalidomide-associated thrombosis in myeloma. Leukemia 2008;22(2):414–23. DOI: 10.1038/sj.leu.2405062

16. Caprini J.A. Thrombosis risk assessment as a guide to quality patient care. Dis Mon 2005;51(2–3):70–8. DOI: 10.1016/j.disamonth.2005.02.003

17. Kekre N., Connors J.M. Venous thromboembolism incidence in hematologic malignancies. Blood Rev 2019;33:24–32. DOI: 10.1016/j.blre.2018.06.002

18. Santi R.M., Ceccarelli M., Bernocco E. et al. Khorana score and histotype predicts incidence of early venous thromboembolism in non-Hodgkin lymphomas. A pooled-data analysis of 12 clinical trials of Fondazione Italiana Linfomi (FIL). Thromb Haemost 2017. DOI: 10.1160/TH16-11-0895

19. George D., Agnelli G., Fisher W. et al. Venous thromboembolism (VTE) prevention with semuloparin in cancer patients initiating chemotherapy: benefit-risk assessment by VTE risk in SAVEONCO. 2011. P. 96.

20. Macbeth F., Noble S., Evans J. et al. Randomized phase III trial of standard therapy plus low molecular weight heparin in patients with lung cancer: FRAGMATIC trial. J Clin Oncol 2016;34(5):488–94. DOI: 10.1200/JCO.2015.64.0268

21. Rupa-Matysek J., Brzeźniakiewicz-Janus K., Gil L. et al. Evaluation of the ThroLy score for the prediction of venous thromboembolism in newly diagnosed patients treated for lymphoid malignancies in clinical practice. Cancer Med 2018;7(7):2868–75. DOI: 10.1002/cam4.1540

22. Игнатьев С.В., Лянгузов А.В., Фокина Е.С. и др. Проблемы прогнозирования риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями. Онкогематология 2022;17(2):134–40. DOI: 10.17650/1818-8346-2022-17-2-134-140

23. Баландина А.Н., Кольцова Е.М., Шибеко А.М. и др. Тромбо динамика: новый подход к диагностике нарушений системы гемостаза. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатоло гии в педиатрии 2018;17(4):114–26. DOI: 10.24287/1726-1708-2018-17-4-114-126

24. Soshitova N.P., Karamzin S.S., Balandina A.N. et al. Predicting prothrombotic tendencies in sepsis using spatial clot growth dynamics. Blood Coagul Fibrinolysis 2012;23(6):498–507. DOI: 10.1097/MBC.0b013e328352e90e

25. Грачева М.А., Баландина А.Н., Атауллаханов Ф.И. Сравнение ответов интегральных и скрининговых тестов оценки системы гемостаза на различные коагуляционные состояния в моделях in vitro. Тромбоз, гемостаз и реология 2016;(4):64–71.

26. Дудина И.А., Кольцова Е.М., Нигматуллина И.Е. и др. Ис пользование теста тромбодинамики для диагностики состо яния гиперкоагуляции и предупреждения тромбоэмболических осложнений у больных злокачественными новообразовани ями. Гематология и трансфузиология 2024;69(1):20–31. DOI: 10.35754/0234-5730-2024-69-1-20-31

27. Caruso V., Di Castelnuovo A., Meschengieser S. et al. Thrombotic complications in adult patients with lymphoma: a meta-analysis of 29 independent cohorts including 18 018 patients and 1149 events. Blood 2010;115(26):5322–8. DOI: 10.1182/blood-2010-01-258624

28. Grover S.P., Hisada Y.M., Kasthuri R.S. et al. Cancer therapyassociated thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2021;41(4):1291–305. DOI: 10.1161/ATVBAHA.120.314378

29. Li X., Hou S.L., Li X. et al. Risk factors of thromboembolism in lymphoma patients undergoing chemotherapy and its clinical significance. Clin Appl Thromb Hemost 2021;27:10760296211037923. DOI: 10.1177/10760296211037923

30. Mann K.G., Brummel K., Butenas S. What is all that thrombin for? J Thromb Haemost 2003;1(7):1504–14. DOI: 10.1046/j.1538-7836.2003.00298.x

31. Lecut C., Peters P., Massion P.B., Gothot A. [Is there a place for thrombin generation assay in routine clinical laboratory?]. Annal De Biol Clin 2015;73(2):137–49. DOI: 10.1684/abc.2014.1018

32. Tripodi A. Thrombin generation assay and its application in the clinical laboratory. Clin Chem 2016;62(5):699–707. DOI: 10.1373/clinchem.2015.248625

33. Duarte R.C.F., Ferreira C.N., Rios D.R.A. et al. Thrombin generation assays for global evaluation of the hemostatic system: perspectives and limitations. Rev Bras Hematol Hemoter 2017;39(3):259–65. DOI: 10.1016/j.bjhh.2017.03.009

34. Lim H.Y., O’Malley C., Donnan G. et al. A review of global coagulation assays. Is there a role in thrombosis risk prediction? Thromb Res 2019;179:45–55. DOI: 10.1016/j.thromres.2019.04.033

35. Lipets E.N., Ataullakhanov F.I. Global assays of hemostasis in the diagnostics of hypercoagulation and evaluation of thrombosis risk. Thromb J 2015;13(1):4. DOI: 10.1186/s12959-015-0038-0

36. Hemker H.C., Wielders S., Kessels H., Béguin S. Continuous regist ration of thrombin generation in plasma, its use for the determina tion of the thrombin potential. Thromb Haemost 1993;70(4):617–64.

37. Park M.S., Martini W.Z., Dubick M.A. et al. Thromboelastography as a better indicator of hypercoagulable state after injury than prothrombin time or activated partial thromboplastin time. J Trauma 2009;67(2):266–75; discussion 275–6. DOI: 10.1097/TA.0b013e3181ae6f1c

38. Toukh M., Siemens D.R., Black A. et al. Thromboelastography identifies hypercoagulablilty and predicts thromboembolic complications in patients with prostate cancer. Thromb Res 2014;133(1):88–95. DOI: 10.1016/j.thromres.2013.10.007

39. Lipets E., Vlasova O., Margolin O. et al. Circulating contactpathway-activating microparticles together with factors IXa and XIa induce spontaneous clotting in plasma of hematology and cardiologic patients. PLoS One 2014;9(1):e87692. DOI: 10.1371/journal.pone.0087692

40. Bertaggia Calderara D., Aliotta A., Zermatten M.G. et al. Hypercoagulability in obese patients accurately identified by combinations of global coagulation assay parameters. Thromb Res 2020;187:91–102. DOI: 10.1016/j.thromres.2020.01.012