Опыт применения комбинации циклоспорина и элтромбопага в терапии вторичной несостоятельности трансплантата после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток

Несостоятельность трансплантата (НТ) – крайне редкое осложнение трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК), по частоте не превышающее 3–5 % всех случаев реализации данной технологии. Выделяют первичную НТ, когда восстановление гемопоэза не произошло к +28-му дню после трансфузии гемопоэтических стволовых клеток, и вторичную НТ, подразумевающую возникновение нейтропении <0,5 × 10⁹ /л после успешного первоначального приживления трансплантата, которое не может быть объяснено рецидивом опухоли, инфекциями или токсическим действием химиопрепаратов.

В данном сообщении представлен клинический случай 57-летней женщины с впервые диагностированной диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой с множественным поражением костей скелета и лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы. Особенностью данного случая диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы явились секреция моноклонального иммуноглобулина Gκ (IgGκ) и плазмоцитоидная дифференцировка опухолевых клеток. Первая линия терапии в объеме 6 циклов R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) не имела успеха. Полный метаболический ответ по данным позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ), был получен после 2 циклов терапии 2-й линии R-DHAP (ритуксимаб, дексаметазон, высокодозный цитарабин, цисплатин), вслед за которыми были выполнены миелоаблативная консолидация и трансфузия 16,9 × 10⁶ /кг CD34⁺-аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. Пациентка была выписана из стационара на +15-й день со стабильным восстановлением гемопоэза. Через 3 мес после ауто-ТГСК у пациентки развились панцитопения и аплазия костномозгового кроветворения. По поводу вторичной НТ пациентка получала гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, трансфузии компонентов крови и лечение, подобное таковому при апластической анемии (циклоспорин 5 мг/кг + элтромбопаг). Частичный гематологический ответ получен к 9 мес, полный – к 24 мес терапии. По данным ПЭТ/КТ через 36 мес после ауто-ТГСК у пациентки имело место локальное повышение уровня фиксации ¹⁸F-фтордезоксиглюкозы (максимальный стандартизированный уровень накопления 3,33) возможно воспалительной природы в теле позвонка L4 на фоне костного цемента после выполненной в дебюте заболевания вертебропластики. Сохранялась моноклональная секреция IgGκ при отсутствии иммуноморфологических доказательств поражения костного мозга.

В заключении статьи обсуждаются возможные причины монотонной секреции моноклонального IgGκ и представлен обзор литературы, посвященной известным методам лечения НТ.

1. Snowden J.A., Sánchez-Ortega I., Corbacioglu S. et al. Indications for haematopoietic cell transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe, 2022. Bone Marrow Transplant 2022;57(8):1217–39. DOI: 10.1038/s41409-022-01691-w

2. Zubarovskaya L.S., Moiseev I.S., Vladovskaya M.D. et al. Trends in outcome of hematopoietic stem cell transplantation: 5000 transplantations and 30 years of single-center experience. Cancers (Basel) 2023;15(19):4758. DOI: 10.3390/cancers15194758

3. Epperla N., Kumar A., Abutalib S.A. et al. ASTCT clinical practice recommendations for transplantation and cellular therapies in diffuse large B cell lymphoma. Transplant Cell Ther 2023;29(9): 548–55. DOI: 10.1016/j.jtct.2023.06.012

4. Kharfan-Dabaja M.A., Kumar A., Ayala E. et al. Standardizing definitions of hematopoietic recovery, graft rejection, graft failure, poor graft function, and donor chimerism in allogeneic hematopoietic cell transplantation: a report on behalf of the American Society for Transplantation and Cellular Therapy. Transplant Cell Ther 2021;27(8):642–9. DOI: 10.1016/j.jtct.2021.04.007

5. Allan D.S., Keeney M., Howson-Jan K. et al. Number of viable CD34(+) cells reinfused predicts engraftment in autologous hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2002;29(12):967–72. DOI: 10.1038/sj.bmt.1703575

6. Pottinger B., Walker M., Campbell M. et al. The storage and re-infusion of autologous blood and BM as back-up following failed primary hematopoietic stem-cell transplantation: a survey of European practice. Cytotherapy 2002;4(2):127–35. DOI: 10.1080/146532402317381839

7. Kondo Y., Molldrem J.J. Immune-induced cytopenia: bone marrow failure syndrome. Curr Hematol Rep 2004;3(3):178–83.

8. Cox M.C., Marcheselli L., Scafetta G. et al. IgM-secreting diffuse large B-cell lymphoma: results of a multicentre clinicopathological and molecular study. Leukemia 2022;36(11):2719–23. DOI: 10.1038/s41375-022-01706-x

9. Jardin F., Delfau-Larue M.H., Molina T.J. et al. Immunoglobulin heavy chain/light chain pair measurement is associated with survival in diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma 2013;54(9):1898–907. DOI: 10.3109/10428194.2013.767456

10. Johansson P., Alig S., Richter J. et al. Outcome prediction by interim positron emission tomography and IgM monoclonal gammopathy in diffuse large B-cell lymphoma. Ann Hematol 2023;102(12):3445–55. DOI: 10.1007/s00277-023-05393-1

11. Cox M.C., Esposito F., Postorino M. et al. Serum paraprotein is associated with adverse prognostic factors and outcome, across different subtypes of mature B-cell malignancies – a systematic review. Cancers (Basel) 2023;15(18):4440. DOI: 10.3390/cancers15184440

12. Mondello P., Pitini V., Barresi V. et al. Extranodal diffuse large B-cell lymphoma with monoclonal gammopathy: an aggressive and primary refractory disease responding to an immunomodulatory agent. Exp Hematol Oncol 2016;5:1. DOI: 10.1186/s40164-015-0030-1

13. Wannesson L., Panzarella T., Mikhael J., Keating A. Feasibility and safety of autotransplants with noncryopreserved marrow or peripheral blood stem cells: a systematic review. Ann Oncol 2007;18(4):623–32. DOI: 10.1093/annonc/mdm069

14. Cook J., Gonsalves W.I., Gertz M.A. et al. Success of the autologous stem cell boost after autologous graft failure in multiple myeloma and AL amyloidosis. Bone Marrow Transplant 2022;57(6):1007–9. DOI: 10.1038/s41409-022-01659-w

15. Cubillas D., Quesada Sanchez M., Martinez Sanchez P. et al. Succesful treatment of graft failure in autologous stem cell transplantation with cyclosporine. Hemasphere 2022;6(Suppl):1213–4. DOI: 10.1097/01.HS9.0000848176.34514.00

16. Patel D., Wairkar S. Recent advances in cyclosporine drug delivery: challenges and opportunities. Drug Deliv Transl Res 2019;9(6):1067–81. DOI: 10.1007/s13346-019-00650-1

17. Kamble R.T., Sethi S., Selby G.B. Failure to engraft after autologous stem cell transplantation: possible therapeutic role of cyclosporine. Biol Blood Marrow Transplant 2005;11(1):74. DOI: 10.1016/j.bbmt.2004.10.003