Эффективность и безопасность применения венетоклакса при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфоцитарном лейкозе в рутинной клинической практике в России

Введение. Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) – медленно прогрессирующее злокачественное заболевание, которое приводит к неконтролируемой пролиферации и накоплению В-лимфоцитов в крови и костном мозге, а также наиболее распространенная форма лейкоза в западных странах. Пациенты с ХЛЛ и делецией хромосомы 17 или мутацией гена TP53, у которых после лечения иммунологическими, химиотерапевтическими и таргетными препаратами (например, ибрутиниб) отмечается прогрессирование заболевания, имеют неблагоприятный прогноз его течения и представляют собой популяцию с неудовлетворенной медицинской потребностью. Результаты клинических исследований показали, что венетоклакс, являющийся селективным, биодоступным ингибитором антиапоптозного белка В-клеточной лимфомы для приема внутрь, индуцирует апоптоз клеток ХЛЛ и позволяет использовать альтернативные варианты лечения ХЛЛ как в монорежиме, так и в комбинации с ритуксимабом.

Цель исследования – оценить эффективность и безопасность применения венетоклакса при рецидивирующем/ рефрактерном ХЛЛ в рутинной клинической практике в России.

Материалы и методы. В России проведено многоцентровое наблюдательное проспективное исследование P19-569 FORTE. Наблюдение за пациентами осуществлялось на протяжении 24-месячного лечения. В течение этого периода лечащий врач проводил оценку объективного ответа на лечение в соответствии с критериями Международной рабочей группы по изучению ХЛЛ. Регистрации также подлежали последний результат оценки минимальной остаточной болезни, полученный в рамках лечения, а также методика этой оценки (если проводилась). Первичной конечной точкой была частота общего ответа через 12 мес после начала лечения.

Результаты. В исследовании принял участие 71 пациент с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ, ранее получавший лечение. Медиана возраста составила 63 (35–83) года. Все пациенты относились к белой/европеоидной расе, большинство из них – мужчины. Согласно исходным характеристикам исследуемая популяция включала пациентов, ранее получавших интенсивную терапию: медиана числа линий предшествующей терапии составила 3 (1–8). У пациентов выявлен ряд факторов, связанных с риском неблагоприятного прогноза течения заболевания, включая признаки нарушения гена TP53 в виде делеции хромосомы 17 или мутации TP53.

Через 12 мес после начала лечения частота общего ответа составила 68,6 %, полная ремиссия отмечалась у 41,4 % пациентов, в подгруппе монотерапии венетоклаксом данные показатели составили 63,3 и 42,9 %, в подгруппе терапии венетоклаксом в комбинации с ибрутинибом – 81,0 и 38,1 % соответственно. Через 24 мес после начала лечения частота общего ответа составила 71,4 %, полная ремиссия отмечалась у 45,7 % пациентов. В подгруппе монотерапии венетоклаксом эти показатели составили 67,3 и 46,9 %, в подгруппе терапии венетоклаксом в комбинации с ибрутинибом – 81,0 и 42,9 % соответственно. В течение 24 мес лечения проведена оценка минимальной остаточной болезни у 28 (40 %) пациентов, из них у 14 (50 %) зарегистрировано неопределяемое заболевание в периферической крови или костном мозге.

В ходе исследования зарегистрировано 23 летальных исхода. Медиана общей выживаемости не достигнута. У пациентов не выявлено лабораторных признаков синдрома лизиса опухоли. Большинство нежелательных явлений, приведших к смерти, представляли собой прогрессирование ХЛЛ, 2-я по величине группа – случаи инфекции SARS-CoV-2.

Заключение. Полученные данные подтверждают возможность проведения терапии венетоклаксом при рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ.

1. Cancer stat facts: leukemia – chronic lymphocytic leukemia (CLL). The surveillance, epidemiology, and end results program of the National Cancer Institute. 2023. Available at: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/clyl.html

2. Клинические рекомендации. Хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов. 2020. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/134_1

3. Hallek M., Al-Sawaf O. Chronic lymphocytic leukemia: 2022 update on diagnostic and therapeutic procedures. Am J Hematol 2021;96(12):1679–705. DOI: 10.1002/ajh.26367

4. Döhner H., Stilgenbauer S., Benner A. et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000;343(26):1910–6. DOI: 10.1056/NEJM200012283432602

5. Schnaiter A., Stilgenbauer S. 17p deletion in chronic lymphocytic leukemia: risk stratification and therapeutic approach. Hematol Oncol Clin North Am 2013;27(2):289–301. DOI: 10.1016/j.hoc.2013.01.008

6. Zenz T., Vollmer D., Trbusek M. et al. European Research Initiative on CLL (ERIC). TP53 mutation profile in chronic lymphocytic leukemia: evidence for a disease specific profile from a comprehensive analysis of 268 mutations. Leukemia 2010;24(12):2072–9. DOI: 10.1038/leu.2010.208

7. Kipps T.J., Choi M.Y. Targeted therapy in chronic lymphocytic leukemia. Cancer J 2019;25(6):378–85. DOI: 10.1097/PPO.0000000000000416

8. Hallek M., Cheson B.D., Catovsky D. et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood 2018;131(25):2745–60. DOI: 10.1182/blood-2017-09-806398

9. Hays R.D., Morales L.S. The RAND-36 measure of health-related quality of life. Ann Med 2001;33(5):350–7. DOI: 10.3109/07853890109002089

10. Roberts A.W., Davids M.S., Pagel J.M. et al. Targeting BCL2 with venetoclax in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2016;374(4):311–22. DOI: 10.1056/NEJMoa1513257

11. Stilgenbauer S., Eichhorst B., Schetelig J. et al. Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 2016;17(6):768–78. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30019-5

12. Mato A.R., Thompson M., Allan J.N. et al. Real-world outcomes and management strategies for venetoclax-treated chronic lymphocytic leukemia patients in the United States. Haematologica 2018;103(9):1511–7. DOI: 10.3324/haematol.2018.193615

13. Jones J.A., Mato A.R., Wierda W.G. et al. Venetoclax for chronic lymphocytic leukaemia progressing after ibrutinib: an interim analysis of a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2018;19(1):65–75. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30909-9

14. Eyre T.A., Kirkwood A.A., Gohill S. et al. Efficacy of venetoclax monotherapy in patients with relapsed chronic lymphocytic leukaemia in the post-BCR inhibitor setting: a UK wide analysis. Br J Haematol 2019;185(4):656–69. DOI: 10.1111/bjh.15802

15. Lew T.E., Anderson M.A., Lin V.S. et al. Undetectable peripheral blood MRD should be the goal of venetoclax in CLL, but attainment plateaus after 24 months. Blood Adv 2020;4(1):165–73. DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000864

16. Coutre S., Choi M., Furman R.R. et al. Venetoclax for patients with chronic lymphocytic leukemia who progressed during or after idelalisib therapy. Blood 2018;131(15):1704–11. DOI: 10.1182/blood-2017-06-788133

17. Robilotti E.V., Babady N.E., Mead P.A. et al. Determinants of severity in cancer patients with COVID-19 Illness [Updated in: Nat Med 2020;26(8):1218–23]. medRxiv [Preprint] 2020:2020.05.04.20086322. DOI: 10.1101/2020.05.04.20086322

18. Malard F., Genthon A., Brissot E. et al. COVID-19 outcomes in patients with hematologic disease. Bone Marrow Transplant 2020;55(11):2180–4. DOI: 10.1038/s41409-020-0931-4

19. Langerbeins P., Eichhorst B. Immune dysfunction in patients with chronic lymphocytic leukemia and challenges during COVID-19 pandemic. Acta Haematol 2021;144(5):508–18. DOI: 10.1159/000514071