Ингибитор комплемента С3 у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией при субоптимальном ответе на терапию ингибитором С5

Внедрение в практику ингибитора компонента С5 комплемента экулизумаба радикально улучшило прогноз и качество жизни пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией. У 30 % больных отмечается лишь субоптимальный ответ на ингибицию С5. Одной из причин этого является активация внесосудистого гемолиза за счет опсонизации эритроцитов фрагментами компонента С3. Пэгцетакоплан – первый зарегистрированный в мире ингибитор С3, направленный на решение данной проблемы.

В России 2 пациента получили терапию пэгцетакопланом в рамках рандомизированного многоцентрового открытого контролируемого исследования III фазы PEGASUS. В анализ включены данные первого года лечения: вводный период (пэгцетакоплан 1080 мг 2 раза в неделю подкожно в дополнение к текущей дозе экулизумаба, 4 нед), рандомизированный контролируемый период (оба пациента рандомизированы на монотерапию экулизумабом, 16 нед) и открытый период терапии пэгцетакопланом (32 нед). Представлены результаты расширенного исследования для оценки долгосрочной безопасности и эффективности пэгцетакоплана. Продолжительность наблюдения за обоими пациентами на фоне терапии пэгцетакопланом превысила 4 года.

1. Socié G., Mary J.Y., de Gramont A. et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: long-term follow-up and prognostic factors. French Society of Haematology. Lancet 1996;348(9027):573–7. DOI: 10.1016/s0140-6736(95)12360-1

2. Brodsky R.A., Mukhina G.L., Nelson K.L. et al. Resistance of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria cells to the glycosylphosphatidylinositol-binding toxin aerolysin. Blood 1999;93(5):1749–56.

3. Hillmen P., Bessler M., Mason P.J. et al. Specific defect in N-acetylglucosamine incorporation in the biosynthesis of the glycosylphosphatidylinositol anchor in cloned cell lines from patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90(11):5272–6. DOI: 10.1073/pnas.90.11.5272

4. Rollins S.A., Sims P.J. The complement-inhibitory activity of CD59 resides in its capacity to block incorporation of C9 into membrane C5b-9. J Immunol 1990;144(9):3478–83.

5. Boccuni P., Del Vecchio L., Di Noto R. et al. Glycosyl phosphatidylinositol (GPI)-anchored molecules and the pathogenesis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Crit Rev Oncol Hematol 2000;33(1):25–43. DOI: 10.1016/s1040-8428(99)00052-9

6. Sipol A.A., Babenko E.V., Borisov V.I. et al. An inter-laboratory comparison of PNH clone detection by high-sensitivity flow cytometry in a Russian cohort. Hematology 2015;20(1):31–8. DOI: 10.1179/1607845414Y.0000000162

7. Кулагин А.Д., Климова О.У., Добронравов А.В. и др. Клиническая манифестация и ошибки диагностики классической пароксизмальной ночной гемоглобинурии: анализ 150 наблюдений. Клиническая онкогематология 2017;10(3):333–41. DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-333-341

8. Кулагин А.Д., Климова О.У., Добронравов А.В. и др. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия у детей и взрослых: сравнительный клинический профиль и долгосрочный прогноз. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2018;17(3):11–21. DOI: 10.24287/1726-1708-2018-17-3-11-21

9. Hillmen P., Muus P., Dührsen U. et al. Effect of the complement inhibitor eculizumab on thromboembolism in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2007;110(12):4123–8. DOI: 10.1182/blood-2007-06-095646

10. Brodsky R.A., Young N.S., Antonioli E. et al. Multicenter phase 3 study of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2008;111(4):1840–7. DOI: 10.1182/blood-2007-06-094136

11. Птушкин В.В., Кулагин А.Д., Лукина Е.А. и др. Результаты открытого многоцентрового клинического исследования Ib фазы по оценке безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики первого биоаналога экулизумаба у нелеченых пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией в фазе индукции терапии. Терапевтический архив 2020;92(7):77–84. DOI: 10.26442/00403660.2020.07.000818

12. Kulagin A.D., Ptushkin V.V., Lukina E.A. et al. Randomized multicenter noninferiority phase III clinical trial of the first biosimilar of eculizumab. Ann Hematol 2021;100(11):2689–98. DOI: 10.1007/s00277-021-04624-7

13. Kulasekararaj A.G., Griffin M., Langemeijer S. et al. Long-term safety and efficacy of ravulizumab in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: 2-year results from two pivotal phase 3 studies. Eur J Haematol 2022;109(3):205–14. DOI: 10.1111/ejh.13783

14. Kulagin A., Klimova O., Rudakova T. et al. Benefits and limitations of long-term eculizumab treatment for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH): real-world data from large cohort study in Russia. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2018;132:2589.

15. Sica M., Rondelli T., Ricci P. et al. Eculizumab treatment: stochastic occurrence of C3 binding to individual PNH erythrocytes. J Hematol Oncol 2017;10(1):126. DOI: 10.1186/s13045-017-0496-x

16. Luzzatto L. Control of hemolysis in patients with PNH. Blood 2021;138(20):1908–10. DOI: 10.1182/blood.2021013169

17. Lamers C., Xue X., Smieško M. et al. Insight into mode-of-action and structural determinants of the compstatin family of clinical complement inhibitors. Nat Commun 2022;13(1):5519. DOI: 10.1038/s41467-022-33003-7

18. De Castro C., Grossi F., Weitz I.C. et al. C3 inhibition with pegcetacoplan in subjects with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria treated with eculizumab. Am J Hematol 2020;95(11):1334–43. DOI: 10.1002/ajh.25960

19. Hillmen P., Szer J., Weitz I. et al. Pegcetacoplan versus eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 2021;384(11):1028–37. DOI: 10.1056/NEJMoa2029073

20. De Latour R.P., Szer J., Weitz I.C. et al. Pegcetacoplan versus eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PEGASUS): 48-week follow-up of a randomised, open-label, phase 3, active-comparator, controlled trial. Lancet Haematol 2022;9(9):e648–59. DOI: 10.1016/S2352-3026(22)00210-1

21. Ксензова Т.И., Бродер Л.В., Перетягин А.Л. Тромбоз венозных синусов головного мозга при пароксизмальной ночной гемоглобинурии. В сб.: Пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Актуальные клинические наблюдения редкого заболевания. Под ред. А.Д. Кулагина, Б.В. Афанасьева. М.: Практическая медицина, 2017. 136 с.

22. Apellis Pharmaceuticals Inc. EMPAVELI™ (pegcetacoplan) injection, for subcutaneous use: US prescribing information 2021. https://pi.apellis.com/fles/PI_Empaveli.pdf. Accessed 31 Oct 2022.

23. Брико Н.И., Намазова-Баранова Л.С., Королева И.С. и др. Резолюция Междисциплинарного совета экспертов по профилактике тяжелых инфекций у пациентов с генетическими нарушениями регуляции системы комплемента, получающих терапию экулизумабом. Эпидемиология и вакцинопрофилактика 2017;16(1):51–4.

24. Griffin M., Kelly R.J., Panse J.P. et al. Management of acute breakthrough hemolysis with intensive pegcetacoplan dosing in patients with PNH. Blood Adv 2024;8(7):1776–86. DOI: 10.1182/bloodadvances.2023011691

25. Mannes M., Dopler A., Zolk O. et al. Complement inhibition at the level of C3 or C5: mechanistic reasons for ongoing terminal pathway activity. Blood 2021;137(4):443–55. DOI: 10.1182/blood.2020005959

26. Bodó I., Amine I., Boban A. et al. Complement inhibition in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH): a systematic review and expert opinion from Central Europe on special patient populations. Adv Ther 2023;40(6):2752–72. DOI: 10.1007/s12325-023-02510-4

27. Lee J.W., Griffin M., Kim J.S. et al. Addition of danicopan to ravulizumab or eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and clinically significant extravascular haemolysis (ALPHA): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet Haematol 2023;10(12):e955–65. DOI: 10.1016/S2352-3026(23)00315-0

28. Jang J.H., Wong L., Ko B.S. et al. Iptacopan monotherapy in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a 2-cohort open-label proof-of-concept study. Blood Adv 2022;6(15):4450–60. DOI: 10.1182/bloodadvances.2022006960