Влияние исходной длины теломер у больных апластической анемией на результаты иммуносупрессивной терапии

Введение. Приобретенная апластическая анемия (АА) – неопухолевое заболевание системы крови, в основе патогенеза которого лежит иммунная дисрегуляция, направленная против собственных стволовых кроветворных клеток, что приводит к развитию аплазии костного мозга. Пристальное внимание современных исследователей направлено на изучение внутренних дефектов стволовых кроветворных клеток, один из которых – нестабильность длины теломер (ДТ). В ряде крупных работ показана связь укорочения теломер у больных АА со снижением общей выживаемости, плохим ответом на иммуносупрессивную терапию (ИСТ), высокой частотой развития рецидива и клональных осложнений. Цель исследования – изучить влияние исходной длины теломерных районов ДНК у больных АА на течение болезни.

Материалы и методы. В исследование включены 43 взрослых больных приобретенной АА, до этого не получавших патогенетическую терапию. ИСТ проводили по стандартному протоколу, включающему применение антитимоцитарного глобулина и циклоспорина. Для измерения относительной ДТ использовали метод flow-FISH, а в качестве материала для исследования – мононуклеары периферической крови.

Результаты. Значения ДТ, определенные до начала ИСТ, не различалась при нетяжелой и тяжелой АА, но имелись статистически значимые различия в зависимости от длительности болезни (p = 0,032). Исходно короткие теломеры коррелировали с низкой частотой достижения гематологического улучшения (53 % против 80 %; p = 0,059). Также получены достоверно худшие результаты в достижении частичной и полной ремиссии у больных с исходно короткими теломерами по сравнению с больными, имеющими изначально бо́льшую ДТ (37 % против 62 % и 5 % против 23 % соответственно; p < 0,05). Выявлена тенденция к увеличению частоты появления новых хромосомных аберраций у больных с меньшей ДТ.

Заключение. Полученные результаты не противоречат ранее проведенным исследованиям и демонстрируют связь уменьшения исходной ДТ с плохим ответом на ИСТ, высоким риском развития клональных осложнений. Определение ДТ должно использоваться как при дифференциальной диагностике приобретенной формы болезни и врожденных синдромов костномозговой недостаточности, так и в целях своевременного определения тактики ведения больных (ИСТ или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток).

1. Михайлова Е.А., Фидарова З.Т., Троицкая В.В. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению апластической анемии (редакция 2019 г.). Гематология и трансфузиология 2020;65(2):208–26. DOI: 10.35754/0234-5730-2020-65-2-208-226

2. Wang L., Liu H. Pathogenesis of aplastic anemia. Hematology 2019;24(1):559–66. DOI: 10.1080/16078454.2019.1642548

3. Абрамова А.В., Гальцева И.В., Михайлова Е.А. и др. Олигоклональность и субпопуляционная структура Т-клеток костного мозга у больных апластической анемией. Гематология и трансфузиология 2020;65(4):417–30. DOI: 10.35754/0234-5730-2020-65-4-417-430

4. Li N., Liu L., Liu Y. et al. MIR-144-3p suppresses osteogenic differentiation of BMSCs from patients with aplastic anemia through repression of TET2. Mol Ther Nucleic Acids 2020;19:619– 26. DOI: 10.1016/j.omtn.2019.12.017

5. Shallis R.M., Ahmad R., Zeidan A.M. Aplastic anemia: etiology, molecular pathogenesis, and emerging concepts. Eur J Haematol 2018;101(6):711–20. DOI: 10.1111/EJH.13153

6. Medinger M., Drexler B., Lengerke C., Passweg J. Pathogenesis of acquired aplastic anemia and the role of the bone marrow microenvironment. Front Oncol 2018;8:587. DOI: 10.3389/fonc.2018.00587

7. Shipounova I.N., Dorofeeva A.I., Kapranov N.M. et al. Stromal precursors in the bone marrow of untreated patients with severe and non-severe aplastic anemia differ in the proliferative potential. Blood 2020;136(Suppl 1):10. DOI: 10.1182/blood-2020-139286

8. Фидарова З.Т., Абрамова А.В., Лучкин А.В. Наличие клона пароксизмальной ночной гемоглобинурии и другие факторы, влияющие на эффективность иммуносупрессивной терапии у больных идиопатической апластической анемией. Гематология и трансфузиология 2019;64(3):342–52. DOI: 10.35754/0234-5730-2019-64-3-342-352

9. Brzeźniakiewicz-Janus K., Rupa-Matysek J., Gil L. Acquired aplastic anemia as a clonal disorder of hematopoietic stem cells. Stem Cell Rev Rep 2020;16(3):472–81. DOI: 10.1007/S12015-020-09971-Y

10. Scheinberg P., Cooper J.N., Sloand E.M. et al. Association of telomere length of peripheral blood leukocytes with hematopoietic relapse, malignant transformation, and survival in severe aplastic anemia [published correction appears in JAMA 2010;304(17):1901]. JAMA 2010;304(12):1358–64. DOI: 10.1001/jama.2010.1376

11. Narita A., Muramatsu H., Sekiya Y. et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and telomere length predicts response to immunosuppressive therapy in pediatric aplastic anemia. Haematologica 2015;100(12):1546–52. DOI: 10.3324/haematol.2015.132530

12. Park H.S., Park S.N., Im K. et al. Telomere length and somatic mutations in correlation with response to immunosuppressive treatment in aplastic anaemia. Br J Haematol 2017;178(4):603–15. DOI: 10.1111/BJH.14691

13. Kulagin A., Borisov V., Pronkina N. et al. Long-term outcomes of accelerated telomere shortening in acquired aplastic anemia. Blood 2014;124(21):4396. DOI: 10.1182/blood.V124.21.4396.4396

14. Roelofs H., de Pauw E.S., Zwinderman A.H. et al. Homeostasis of telomere length rather than telomere shortening after allogeneic peripheral blood stem cell transplantation. Blood 2003;101(1): 358–62. DOI: 10.1182/blood-2002-06-1832

15. Wang Y., McReynolds L.J., Dagnall C. et al. Pre-transplant short telomeres are associated with high mortality risk after unrelated donor haematopoietic cell transplant for severe aplastic anaemia. Br J Haematol 2020;188(2):309–16. DOI: 10.1111/bjh.16153

16. Calado R.T., Cooper J.N., Padilla-Nash H.M. et al. Short telomeres result in chromosomal instability in hematopoietic cells and precede malignant evolution in human aplastic anemia. Leukemia 2012;26(4):700–7. DOI: 10.1038/leu.2011.272

17. Лучкин А.В., Михайлов Е.А., Гальцева И.В. и др. Длина теломер различных клеток крови и костного мозга больных апластической анемией. Онкогематология 2023;18(3):57–64. DOI: 10.17650/1818-8346-2023-18-3-57-64

18. Гальцева И.В., Филипенко М.Л., Давыдова Ю.О. и др. Сопоставление методов полимеразной цепной реакции и проточной цитометрии для измерения длины теломер лейкоцитов человека. Клиническая лабораторная диагностика 2021;66(3):154–9. DOI: 10.51620/0869-2084-2021-66-3-154-159

19. Brümmendorf T.H., Maciejewski J.P., Mak J. et al. Telomere length in leukocyte subpopulations of patients with aplastic anemia. Blood 2001;97(4):895–900. DOI: 10.1182/blood.V97.4.895

20. Kulasekararaj A.G., Jiang J., Smith A.E. et al. Somatic mutations identify a subgroup of aplastic anemia patients who progress to myelodysplastic syndrome. Blood 2014;124(17):2698–704. DOI: 10.1182/blood-2014-05-574889