Клинико-гематологические факторы прогноза эффективности применения руксолитиниба при первичном и вторичном миелофиброзе. Результаты проспективного одноцентрового исследования

Введение. В настоящее время таргетная терапия является наиболее перспективной для лечения миелофиброза (МФ). Сегодня важны результаты многолетнего опыта применения руксолитиниба, в том числе вне рандомизированных исследований, определение предикторов его эффективности.

Цель исследования – оценка результатов долгосрочной терапии руксолитинибом больных первичным и вторичным МФ, резистентных к стандартному лечению, сопоставление эффективности таргетной терапии МФ c рядом исходных гендерных, возрастных, клинико-лабораторных и морфологических параметров.

Материалы и методы. В проспективное исследование вошли 206 пациентов (95 (46 %) мужчин и 111 (54 %) женщин) с МФ в хронической фазе, получавших руксолитиниб: 154 (75 %) – с первичным МФ, 39 (19 %) – с постполицитемическим, 13 (6 %) – с посттромбоцитемическим. Средний возраст пациентов составил 64 (18–84) года. Медиана длительности хронического миелопролиферативного заболевания от диагностики до назначения руксолитиниба – 75 (1–432) мес. К группе высокого риска по шкале DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System, Динамическая международная прогностическая шкала) отнесены 15 % больных, промежуточного-2 – 35 %, промежуточного-1 – 33 %, низкого – 17 %. В основном наблюдали высокую степень фиброза: у 44 % пациентов – МФ3, у 49 % – МФ2, у 7 % – МФ1. У 71 % больных выявлена мутация JAK2 V617F, у 3 % – MPL, у 19 % – CALR, у 7 % – тройной негативный статус.

Результаты. Медиана продолжительности терапии руксолитинибом – 24 (1–116) мес. Клинико-гематологический ответ к 1 мес: полный и частичный ответ – 14 %, клиническое улучшение – 20 %, стабилизация состояния – 57 %; к 3 мес – 21, 34, 36 %, к 1 году – 34, 21, 34 % соответственно. У 18 % больных ответ не получен. Медиана аллельной нагрузки JAK2 V617F за время наблюдения снизилась от исходного значения более чем на 50 % у половины больных. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) от начала терапии руксолитинибом составила 28 мес, общая выживаемость (ОВ) не достигнута. ВБП к 1 году лечения – 68 %, к 2 годам – 56 %, к 3 годам – 46 %, к 5 годам – 32 %, ОВ – 87, 75, 68 и 54 % соответственно. Среди проанализированных факторов статистически значимыми для ВБП были возраст, степень риска по DIPSS, факт терапии гидроксикарбамидом, интерфероном, количество лейкоцитов, тромбоцитов, уровень гемоглобина, степень фиброза перед началом терапии руксолитинибом. Для ОВ статистически значимыми были возраст, степень риска по DIPSS, вариант МФ, факттерапии интерфероном, количество лейкоцитов,тромбоцитов, уровень гемоглобина, степень фиброза.

Заключение. Продемонстрирована долгосрочная эффективность терапии руксолитинибом первичного и вторичного МФ, выявлены гендерные, возрастные, клинико-лабораторные, морфологические факторы прогноза МФ при терапии руксолитинибом.

1. Brunner A.M., Hobbs G., Jalbut M.M. et al. A population-based analysis of second malignancies among patients with myeloproliferative neoplasms in the SEER database. Leuk Lymphoma 2016;57(5):1197–100. DOI: 10.3109/10428194.2015.1071490

2. National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program. Available at: https://seer.cancer.gov/

3. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Критерии диагностики и современные методы лечения первичного миелофиброза. Вестник гематологии 2013;9(3):44–78.

4. Cervantes F., Dupriez B., Passamonti F. et al. Improving survival trends in primary myelofibrosis: an international study. J Clin Oncol 2012;30(24):2981–7. DOI: 10.1200/JCO.2012.42.0240

5. Mesa R.A., Niblack J., Wadleigh M. et al. The burden of fatigue and quality of life in myeloproliferative disorders (MPDs): an international Internet-based survey of 1179 MPD patients. Cancer 2007;109(1):68–76. DOI: 10.1002/cncr.22365

6. Cervantes F., Dupriez B., Pereira A. et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood 2009;113(13):2895–901. DOI: 10.1182/blood-2008-07-170449

7. Passamonti F., Cervantes F., Vannucchi A.M. et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study by the IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment). Blood 2010;115(9):1703–8. DOI: 10.1182/blood-2009-09-245837

8. Gangat N., Caramazza D., Vaidya R. et al. DIPSS plus: a refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status. J Clin Oncol 2011;29(4):392–7. DOI: 10.1200/JCO.2010.32.2446

9. Guglielmelli P., Coltro G., Mannelli F. et al. ASXL1 mutations are prognostically significant in PMF, but not MF following essential thrombocythemia or polycythemia vera. Blood Adv 2022;6(9):2927–31. DOI: 10.1182/bloodadvances.2021006350

10. Kim S.Y., Im K., Park S.N. et al. CALR, JAK2, and MPL mutation profiles in patients with four different subtypes of myeloproliferative neoplasms: primary myelofibrosis, essential thrombocythemia, polycythemia vera, and myeloproliferative neoplasm, unclassifiable. Am J Clin Pathol 2015;143(5):635–44. DOI: 10.1309/AJCPUAAC16LIWZMM

11. Song J., Hussaini M., Zhang H. et al. Comparison of the mutational profiles of primary myelofibrosis, polycythemia vera, and essential thrombocytosis. Am J Clin Pathol 2017;147(5):444–52. DOI: 10.1093/ajcp/aqw222

12. Rolles B., Mullally A. Molecular pathogenesis of myeloproliferative neoplasms. Curr Hematol Malig Rep 2022;17(6):319–29. DOI: 10.1007/s11899-022-00685-1

13. Виноградова О.Ю., Шихбабаева Д.И., Кобзев Ю.Н. и др. Молекулярные маркеры как возможные предикторы эффективности таргетной терапии миелофиброза: одноцентровое исследование. Онкогематология 2023;18(4):115–34. DOI: https://doi.org/10.17650/1818-8346-2023-18-4-115-134

14. Verma T., Papadantonakis N., Peker Barclift D., Zhang L. Molecular genetic profile of myelofibrosis: implications in the diagnosis, prognosis, and treatment advancements. Cancers (Basel) 2024;16(3):514. DOI: 10.3390/cancers16030514

15. Tefferi A., Guglielmelli P., Lasho T.L. et al. MIPSS70+ version 2.0: Mutation and Karyotype-Enhanced International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis. J Clin Oncol 2018;36(17):1769–70. DOI: 10.1200/JCO.2018.78.9867

16. Guglielmelli P., Lasho T.L., Rotunno G. et al. MIPSS70: Mutation-Enhanced International Prognostic Score System for transplantation-age patients with primary myelofibrosis. J Clin Oncol 2018;36(4):310–8. DOI: 10.1200/JCO.2017.76.4886

17. Tefferi A., Guglielmelli P., Nicolosi M. et al. GIPSS: genetically inspired prognostic scoring system for primary myelofibrosis. Leukemia 2018;32(7):1631–42. DOI: 10.1038/s41375-018-0107-z

18. Passamonti F., Giorgino T., Mora B. et al. A clinical-molecular prognostic model to predict survival in patients with post polycythemia vera and post essential thrombocythemia myelofibrosis. Leukemia 2017;31(12):2726–31. DOI: 10.1038/leu.2017.169

19. Gagelmann N., Ditschkowski M., Bogdanov R. et al. Comprehensive clinical-molecular transplant scoring system for myelofibrosis undergoing stem cell transplantation. Blood 2019;133(20):2233–42. DOI: 10.1182/blood-2018-12-890889

20. Pemmaraju N., Bose P., Rampal R. et al. Ten years after ruxolitinib approval for myelofibrosis: a review of clinical efficacy. Leuk Lymphoma 2023;64(6):1063–81. DOI: 10.1080/10428194.2023.2196593

21. Guglielmelli P., Ghirardi A., Carobbio A. et al. Impact of ruxolitinib on survival of patients with myelofibrosis in the real world: update of the ERNEST Study. Blood Adv 2022;6(2):373–5. DOI: 10.1182/bloodadvances.2021006006

22. Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R. et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016;127(20):2391–405. DOI: 10.1182/blood-2016-03-643544

23. Tefferi A., Thiele J., Orazi A. et al. Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood 2007;110(4):1092–7. DOI: 10.1182/blood-2007-04-083501

24. Ионова Т.И., Виноградова О.Ю., Ефремова Е.В. и др. Разработка и результаты апробации русской версии опросника MPN10 для оценки симптомов у пациентов с миелопролиферативными новообразованиями с учетом международных рекомендаций. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика 2020;13(2):176–84.

25. Меликян А.Л., Ковригина А.М., Суборцева И.Н. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, первичного миелофиброза) (редакция 2020 г.) Клиническая онкогематология 2021;14(2):262–98.

26. Tefferi A., Cervantes F., Mesa R. et al. Revised response criteria for myelofibrosis: International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) and European LeukemiaNet (ELN) consensus report. Blood 2013;122(8):1395–8. DOI: 10.1182/blood-2013-03-488098

27. Verstovsek S., Mesa R.A., Gotlib J. et al. COMFORT-I investigators. Long-term treatment with ruxolitinib for patients with myelofibrosis: 5-year update from the randomized, doubleblind, placebo-controlled, phase 3 COMFORT-I trial. J Hematol Oncol 2017;10(1):55. DOI: 10.1186/s13045-017-0417-z

28. Harrison C.N., Vannucchi A.M., Kiladjian J.J. et al. Long-term findings from COMFORT-II, a phase 3 study of ruxolitinib vs best available therapy for myelofibrosis [published correction appears in Leukemia 2017;31(3):775]. Leukemia 2016;30(8):1701–7. DOI: 10.1038/leu.2016.148

29. Coltro G., Sant’Antonio E., Palumbo G.A. et al. Assessment of the efficacy and tolerability of ruxolitinib for the treatment of myelofibrosis patients in a real-life setting: an Italian MYNERVA Project. Cancer Med 2023;12(7):8166–71. DOI: 10.1002/cam4.5618

30. Palandri F., Palumbo G.A., Bonifacio M. et al. Baseline factors associated with response to ruxolitinib: an independent study on 408 patients with myelofibrosis. Oncotarget 2017;8(45): 79073–86. DOI: 10.18632/oncotarget.18674

31. Gupta V., Griesshammer M., Martino B. et al. Analysis of predictors of response to ruxolitinib in patients with myelofibrosis in the phase 3b expanded-access JUMP study. Leuk Lymphoma 2021;62(4):918–26. DOI: 10.1080/10428194.2020.1845334

32. Verstovsek S., Mesa R.A., Gotlib J. et al. Efficacy, safety and survival with ruxolitinib in patients with myelofibrosis: results of a median 2-year follow-up of COMFORT-I. Haematologica 2013;98(12):1865–71. DOI: 10.3324/haematol.2013.092155

33. Cervantes F., Vannucchi A.M., Kiladjian J.J. et al. Three-year efficacy, safety, and survival findings from COMFORT-II, a phase 3 study comparing ruxolitinib with best available therapy for myelofibrosis [published correction appears in Blood 2016;128(25):3013]. Blood 2013;122(25):4047–53. DOI: 10.1182/blood-2013-02-485888

34. Passamonti F., Gupta V., Martino B. et al. Comparing the safety and efficacy of ruxolitinib in patients with Dynamic International Prognostic Scoring System low-, intermediate-1-, intermediate-2-, and high-risk myelofibrosis in JUMP, a Phase 3b, expanded-access study. Hematol Oncol 2021;39(4):558–6. DOI: 10.1002/hon.2898

35. Barosi G., Massa M., Campanelli R. et al. Primary myelofibrosis: older age and high JAK2V617F allele burden are associated with elevated plasma high-sensitivity C-reactive protein levels and a phenotype of progressive disease. Leuk Res 2017;60:18–23. DOI: 10.1016/j.leukres.2017.06.004

36. Palandri F., Al-Ali H.K., Guglielmelli P. et al. Impact of bone marrow fibrosis grade on response and outcome in patients with primary myelofibrosis treated with ruxolitinib: a post-hoc analysis of the JUMP study. EHA 2021. Abstract EP1092.

37. Vannucchi A.M., Kantarjian H.M., Kiladjian J.J. et al. A pooled analysis of overall survival in COMFORT-I and COMFORT-II, 2 randomized phase III trials of ruxolitinib for the treatment of myelofibrosis. Haematologica 2015;100(9):1139–45. DOI: 10.3324/haematol.2014.119545