Оценка гематологического ответа на терапию ингибиторами С5-компонента комплемента упациентов спароксизмальной ночной гемоглобинурией

Введение. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия – редкое клональное заболевание кроветворной системы, ключевыми признаками которого являются гемолитическая анемия, тромбозы и костномозговая недостаточность. Несмотря на высокую эффективность ингибиторов С5‑компонента комплемента в подавлении внутрисосудистого гемолиза, значительная часть пациентов имеют субоптимальный ответ на патогенетическую терапию. В качестве причин субоптимального ответа могут выступать С3‑опосредованный экстраваскулярный (внесосудистый; синоним – внутриклеточный) гемолиз, остаточный внутрисосудистый гемолиз или костномозговая недостаточность.

Цель исследования – анализ результатов патогенетической терапии у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией.

Материалы и методы. В исследование включены 55 пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, получающих ингибиторы С5-компонента комплемента не менее 6 мес.

Результаты. Субоптимальный гематологический ответ отмечался у 31 (56 %) из 55 пациентов. Наиболее частой причиной анемии в группе частичного ответа являлся С3‑опосредованный внесосудистый гемолиз (8/10 (80 %)), в то время как при малом ответе преобладала костномозговая недостаточность (12/21 (57 %)).

Заключение. Результаты показали высокую частоту субоптимального ответа на патогенетическую терапию и необходимость точного определения ведущей причины сохраняющейся анемии в целях разработки патогенетически обоснованных подходов к повышению эффективности терапии пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

1. Brodsky R.A. How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2021;137(10):1304–9. DOI: 10.1182/blood.2019003812

2. Rother R.P., Rollins S.A., Mojcik C.F. et al. Discovery and development of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Nat Biotechnol 2007;25(11):1256–64. DOI: 10.1038/nbt1344

3. Савченко В.Г., Лукина Е.А., Михайлова Е.А. и др. Клинические рекомендации по ведению больных с пароксизмальной ночной гемоглобинурией. Гематология и трансфузиология 2022;67(3):426–39. DOI: 10.35754/0234-5730-2022-67-3-426-439

4. Hillmen P., Muus P., Röth A. et al. Long‐term safety and efficacy of sustained eculizumab treatment in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol 2013;162:62–73. DOI: 10.1111/bjh.12347

5. Risitano A.M., Marotta S., Ricci P. et al. Anti-complement treatment for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: time for proximal complement inhibition? A position paper from the SAAWP of the EBMT. Front Immunol 2019;10:1157. DOI: 10.3389/fimmu.2019.01157

6. Debureaux P.E., Kulasekararaj A.G., Cacace F. et al. Categorizing hematological response to eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a multicenter real-life study. Bone Marrow Transplant 2021;56:2600–2. DOI: 10.1038/s41409-021-01372-0

7. Hill A., Rother R.P., Arnold L. et al. Eculizumab prevents intravascular hemolysis in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and unmasks low-level extravascular hemolysis occurring through C3 opsonization. Haematologica 2010;95(4):567–73. DOI: 10.3324/haematol.2009.007229

8. Risitano A.M., Notaro R., Marando L. et al. Complement fraction 3 binding on erythrocytes as additional mechanism of disease in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patients treated by eculizumab. Blood 2009;113:4094–100. DOI: 10.1182/blood-2008-11-189944

9. Risitano A.M., Notaro R., Luzzatto L. et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria – hemolysis before and after eculizumab. N Engl J Med 2010;363(23):2270–2. DOI: 10.1056/NEJMc1010351

10. Risitano A.M., Marando L., Seneca E., Rotoli B. Hemoglobin normalization after splenectomy in a paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patient treated by eculizumab. Blood 2008;112:449–51. DOI: 10.1182/blood-2008-04-151613

11. Hillmen P., Szer J., Weitz I. et al. Pegcetacoplan versus eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 2021;384:1028–37. DOI: 10.1056/NEJMoa2029073

12. Kulasekararaj A.G., Risitano A.M., Maciejewski J.P. et al. Phase 2 study of danicopan in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria with an inadequate response to eculizumab. Blood 2021;138:1928–38. DOI: 10.1182/blood.2021011388

13. Risitano A.M., Röth A., Soret J. et al. Addition of iptacopan, an oral factor B inhibitor, to eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and active haemolysis: an open-label, single-arm, phase 2, proof-of-concept trial. Lancet Haematol 2021;8:e344–54. DOI: 10.1016/S2352-3026(21)00028-4

14. Peffault de Latour R., Fremeaux-Bacchi V., Porcher R. et al. Assessing complement blockade in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria receiving eculizumab. Blood 2015;125:775–83. DOI: 10.1182/blood-2014-03-560540

15. Тарасова Ю.В., Климова О.У., Андреева Л.А. и др. Кинетические параметры активации комплемента у больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией при лечении экулизумабом. Гематология и трансфузиология 2020;65(2):126–37. DOI: 10.35754/0234-5730-2020-65-2-126-137

16. Nishimura J., Yamamoto M., Hayashi S. et al. Genetic variants in C5 and poor response to eculizumab. N Engl J Med 2014;370:632–9. DOI: 10.1056/NEJMoa1311084

17. Kelly R., Arnold L., Richards S. et al. Modification of the eculizumab dose to successfully manage intravascular breakthrough hemolysis in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2008;112:3441. DOI: 10.1182/blood.V112.11.3441.3441

18. Kulasekararaj A.G., Hill A., Rottinghaus S.T. et al. Ravulizumab (ALXN1210) vs eculizumab in C5-inhibitor–experienced adult patients with PNH: the 302 study. Blood 2019;133:540–9. DOI: 10.1182/blood-2018-09-876805

19. Фидарова З.Т., Михайлова Е.А., Гальцева И.В. и др. Динамика ПНГ-клона у больных апластической анемией в процессе иммуносупрессивной терапии. Клиническая лабораторная диагностика 2016;(8):490–4. DOI: 10.18821/0869-2084-2016-61-8-490-494

20. Colden M.A., Kumar S., Munkhbileg B., Babushok D.V. Insights into the emergence of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Front Immunol 2022;12:830172. DOI: 10.3389/fimmu.2021.830172

21. Luzzatto L., Notaro R. The “escape” model: a versatile mechanism for clonal expansion. Br J Haematol 2019;184:465–6. DOI: 10.1111/bjh.15111

22. Griffin M., Kulasekararaj A., Gandhi S. et al. Concurrent treatment of aplastic anemia/paroxysmal nocturnal hemoglobinuria syndrome with immunosuppressive therapy and eculizumab: a UK experience. Haematologica 2018;103:e345–7. DOI: 10.3324/haematol.2017.183046

23. Van Bijnen S.T.A., Ffrench M., Kruijt N. et al. Bone marrow histology in patients with a paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clone correlated with clinical parameters. J Hematol 2013;6:71–82. DOI: 10.1007/s12308-013-0179-7

24. Sun L., Babushok D.V. Secondary myelodysplastic syndrome and leukemia in acquired aplastic anemia and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2020;136:36–49. DOI: 10.1182/blood.2019000940 25. Pagliuca S., Risitano A.M., De Fontbrune F.S. et al. Combined intensive immunosuppression and eculizumab for aplastic anemia in the context of hemolytic paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a retrospective analysis. Bone Marrow Transplant 2018;53:105–7. DOI: 10.1038/bmt.2017.220

25. Alashkar F., Dührsen U., Röth A. Horse anti-thymocyte globulin and eculizumab as concomitant therapeutic approach in an aplastic paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patient: go or no-go? Eur J Haematol 2016;97:403–5. DOI: 10.1111/ejh.12754

26. Hill A., de Latour R.P., Kulasekararaj A.G. et al. Concomitant immunosuppressive therapy and eculizumab use in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: an international PNH registry analysis. Acta Haematol 2023;146(1):1–13. DOI: 10.1159/000526979

27. Markiewicz M., Drozd-Sokolowska J., Biecek P. et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: multicenter analysis by the Polish Adult Leukemia Group. Biol Blood Marrow Transplant 2020;26(10):1833–9. DOI: 10.1016/j.bbmt.2020.05.024

28. Liu L., Wang S., Jiang E. et al. Haploidentical vs matched sibling donor transplant for paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: a multicenter study. Blood Cancer J 2022;12:92. DOI: 10.1038/s41408-022-00682-w

29. Schaap C.C.M., Heubel-Moenen F.C.J.I., Nur E. et al. Nationwide study of eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: evaluation of treatment indications and outcomes. Eur J Haematol 2023;110:648–58. DOI: 10.1111/ejh.13946

30. De Latour R.P., Mary J.Y., Salanoubat C. et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: natural history of disease subcategories. Blood 2008;112:3099–106. DOI: 10.1182/blood-2008-01-133918