Моноклональный иммуноглобулин – прогностический фактор тяжести остеодеструктивного синдрома при парапротеинемических гемобластозах и макроглобулинемии Вальденстрема

Цель исследования – выявить факторы риска развития остеодеструктивного синдрома. Определить взаимосвязь между типом секретируемого моноклонального иммуноглобулина (парапротеина) и степенью тяжести остеодеструктивного синдрома у пациентов с парапротеинемическими гемобластозами (ПГ) и макроглобулинемией Вальденстрема (МВ).

Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ данных 116 пациентов с ПГ и МВ. У 104 (89,6 %) больных диагностирована множественная миелома. Реже наблюдались МВ (у 8 (6,8 %) больных), плазмоклеточный лейкоз (у 2 (1,8 %)), солитарная плазмоцитома и моноклональная гаммапатия неясного значения (по 1 (0,9 %) случаю). По степени тяжести остеодеструктивного синдрома все пациенты были распределены на 4 группы. В 1‑ю группу включены больные, не имеющие остеодеструктивных изменений в костях (0 степень). У пациентов 2‑й группы наблюдался остеодеструктивный процесс легкой (I) степени, у больных 3‑й и 4‑й групп – средней (II) и тяжелой (III) степеней соответственно. Всем пациентам был выполнен электрофорез белка с последующей иммунофиксацией в целях определения типа парапротеина и его концентрации в сыворотке крови и моче.

Результаты. У большинства пациентов в крови определялись парапротеины – Gκ (35,1 %), Gλ (24,6 %), белок БенсДжонса λ-типа (BJλ) (14,9 %); в моче – белок BJλ (14,9 %) и белок Бенс-Джонса κ-типа (BJκ) (28,1 %). Реже определялась секреция в крови парапротеинов других типов – Аκ (9,6 %), Aλ (7,0 %), Мκ (3,5 %), Мλ (3,5 %), Dλ (2,6 %), BJκ (4,4 %). Остеодеструктивный синдром I и II степеней тяжести диагностирован у 43 (37,1 %) и 40 (34,5 %) больных соответственно, реже выявлялась литическая деструкция III степени – у 20 (17,2 %) больных, у 13 (11,2 %) больных остеодеструкции не определялись (0 степень). Более высокая степень деструкции (II, III) наблюдалась у больных множественной миеломой, протекающей с парапротеинемией Dλ и BJλ в крови, а также с гиперкальциемией. Остеодеструктивный синдром более низкой степени (0, I) диагностирован у больных с секрецией моноклональных белков Аκ и Mλ. Статистически значимой взаимосвязи между типом секреции парапротеинов Gκ, Gλ, Aλ, Mκ, BJκ в крови, а также белков BJκ и BJλ в моче и cтепенью тяжести остеодеструктивного процесса не получено.

Заключение. Тип секретируемого парапротеина и гиперкальциемия могут рассматриваться как факторы прогноза при оценке степени тяжести остеодеструктивного синдрома у больных ПГ и МВ.

1. WHO classification of tumours oh haematopoetic and lymphoid tissues. Eds.: S.H. Swerdlov, E. Campo, N.L. Harris et al. Revised 4th ed.

2. Вотякова О.М., Менделеева Л.П., Стадник Е.А. Макроглобулинемия Вальденстрема. Клинические рекомендации, 2020.

3. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. Т. 1. М.: Ньюдиамед, 2005. 280 с.

4. Поп В.П., Рукавицын О.А. Множественная миелома и родственные ей заболевания. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 224 с.

5. Rajkumar S.V., Dimopoulos M.A., Palumbo A. et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014;15(12):e538–48. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5

6. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Рехтина И.Г. Множественная миелома. Клинические рекомендации, 2020.

7. Willrich M.A., Katzmann J.A. Laboratory testing requirements for diagnosis and follow up of multiple myeloma and renal plasma cell dyscrasias. Clin Chem Lab Med 2016;54(6):907–19. DOI: 10.1515/cclm-2015-0580

8. Рехтина И.Г., Менделеева Л.П., Соболева Н.П. и др. Определение парапротеина при плазмоклеточных опухолях. Терапевтический архив 2022;94(1):135–44. DOI: 10.26442/00403660.2022.01.201326

9. Bhatti K., Nazir A., Ostergaard S. et al. Bone involvement as a primary rare manifestation of Waldenstrom macroglobulinemia: a case report and prevalence in a nationwide population-based cohort study. J Hematol 2022;11(6):233–9. DOI: 10.14740/jh1073

10. Dougall W.C. RANKL signaling in bone physiology and cancer. Curr Opin Support Palliat Care 2007;1(4):317–22. DOI: 10.1097/SPC.0b013e3282f335be

11. Boyce B.F., Xing L. Functions of RANKL/RANK/OPG in bone modeling and remodeling. Arch Biochem Biophys 2008;473(2):139–46. DOI: 10.1016/j.abb.2008.03.018

12. Delmas P.D. Clinical potential of RANKL inhibition for the management of postmenopausal osteoporosis and other metabolic bone diseases. J Clin Densitom 2008;11(2):325–38. DOI: 10.1016/j.jocd.2008.02.002

13. Kukita A., Kukita T. Multifunctional properties of RANKL/RANK in cell differentiation, proliferation and metastasis. Future Oncol 2013;9(11):1609–22. DOI: 10.2217/fon.13.115

14. Whyte M.P., Mumm S. Heritable disorders of the RANKL/OPG/ RANK signaling pathway. J Musculoskelet Neuronal Interact 2004;4(3):254–67.

15. Mundy G.R., Raisz L.G., Cooper R.A. et al. Evidence for the secretion of an osteoclast stimulating factor in myeloma. N Engl J Med 1974;291(20):1041–6. DOI: 10.1056/NEJM197411142912001

16. Mundy G.R., Luben R.A., Raisz L.G. et al. Bone-resorbing activity in supernatants from lymphoid cell lines. N Engl J Med 1974;290(16):867–71. DOI: 10.1056/NEJM197404182901601

17. Valentin-Opran A., Charhon S.A., Meunier P.J. et al. Quantitative histology of myeloma-induced bone changes. Br J Haematol 1982;52(4):601–10. DOI: 10.1111/j.1365-2141.1982.tb03936.x

18. Bataille R., Chappard D., Marcelli C. et al. Recruitment of new osteoblasts and osteoclasts is the earliest critical event in the pathogenesis of human multiple myeloma. J Clin Invest 1991;88(1):62–6. DOI: 10.1172/JCI115305

19. Taube T., Beneton M.N., McCloskey E.V. et al. Abnormal bone remodelling in patients with myelomatosis and normal biochemical indices of bone resorption. Eur J Haematol 1992;49(4):192–8. DOI: 10.1111/j.1600-0609.1992.tb00046.x

20. Dowling P., Hayes C., Reen Ting K. et al. Identification of proteins found to be significantly altered when comparing the serum proteome from multiple myeloma patients with varying degrees of bone disease. BMC Genomics 2014;15(1):904. DOI: 10.1186/1471-2164-15-904

21. Mylin A.K., Abildgaard N., Johansen J.S. et al. High serum YKL-40 concentration is associated with severe bone disease in newly diagnosed multiple myeloma patients. Haematol 2008;80(4):310–7. DOI: 10.1111/j.1600-0609.2007.01027.x

22. Durie B.G., Salmon S.E. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival. Cancer 1975;36(3):842–54. DOI: 10.1002/1097-0142(197509)36: 3<842::aid-cncr2820360303>3.0.co;2-u

23. Рейнберг С.А. Рентгенодиагностика заболеваний костей и суставов. Т. I–II. М.: Медицина, 1964. 1103 с.

24. Mourad C., Cosentino A., Lalonde M.N., Omoumi P. Advances in bone marrow imaging: strengths and limitations from a clinical perspective. Semin Muskuloskelet Radiol 2023;27(1):3–21. DOI: 10.1055/s-0043-1761612

25. Moreau P., Attal M., Caillot D. et al. Prospective evaluation of magnetic resonance imaging and (18)fluorodeoxyglucose positron emission tomography-computed tomography at diagnosis and before maintenance therapy in symptomatic patients with multiple myeloma included in the IFM/DFCI 2009 trial: results of the IMAJEM study. J Clin Oncol 2017;35:2911–8. DOI: 10.1200/JCO.2017.72.2975

26. Dimopoulos M.A., Hillengass J., Usmani S. et al. Role of magnetic resonans imaging in the management of patients with multiple myeloma: a consensus statement. J Clin Oncol 2015;33(6):657–64. DOI: 10.1200/JCO.2014.57.9961

27. Hillengass J., Usmani S., Rajkumar S.V. et al. International myeloma working group consensus recommendations on imaging in monoclonal plasma cell disorders. Lancet Oncol 2019;20: e302–12. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30309-2

28. Pawlyn C., Fowkes L., Otero S. et al. Whole-body diffusionweighted MRI: A new gold standard for assessing disease burden in patients with multiple myeloma? Leukemia 2016;30:1446–8. DOI: 10.1038/leu.2015.338

29. Van Den Berghe T., Verstraete K.L., Lecouvet F.E. et al. Review of diffusion-weighted imaging and dynamic contrast-enhanced MRI for multiple myeloma and its precursors (monoclonal gammopathy of undetermined significance and smouldering myeloma). Skeletal Radiol 2022;51(1):101–22. DOI: 10.1007/s00256-021-03903-8

30. Луцик Н.С., Менделеева Л.П., Яцык Г.А. Информативность магнитно-резонансной томографии всего тела с диффузионно-взвешенными изображениями для выявления инфильтрации костного мозга у больных множественной миеломой (обзор литературы). Онкогематология 2022;17(1):87–94. DOI: 10.17650/1818­8346­2022­17­1­87­94

31. Hagen P., Zhang J., Barton K. High-risk disease in newly diagnosed multiple myeloma: beyond the R-ISS and IMWG definitions. Blood Cancer J 2022;12(5):83. DOI: 10.1038/s41408-022-00679-5

32. Hose D., Beck S., Salwender H. et al. Prospective target assessment and multimodal prediction of survival for personalized and riskadapted treatment strategies in multiple myeloma in the GMMGMM5 multicenter trial. J Hematol Oncol 2019;12(1):65. DOI: 10.1186/s13045-019-0750-5

33. Ругаль В.И., Бессмельцев С.С., Семенова Н.Ю. и др. Характеристика микроокружения костного мозга при множественной миеломе до и после терапии. Сибирский научный медицинский журнал 2019;39(1):112–8.

34. Usmani S.Z., Mitchell A., Waheed S. et al. Prognostic implications of serial 18-fluoro-deoxyglucose emission tomography in multiple myeloma treated with total therapy 3. Blood 2013;121(10):1819–23. DOI: 10.1182/blood-2012-08-451690

35. Bartel T.B., Haessler J., Brown T.L. et al. F18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the context of other imaging techniques and prognostic factors in multiple myeloma. Blood 2009;114(10):2068–76. DOI: 10.1182/blood-2009-03-213280

36. Walker R., Barlogie B., Haessler J. et al. Magnetic resonance imaging in multiple myeloma: diagnostic and clinical implications. J Clin Oncol 2007;25(9):1121–8. DOI: 10.1200/JCO.2006.08.5803

37. Rasche L., Angtuaco E., Alpe T. et al. The presence of large focal lesions is a strong independent prognostic factor in multiple myeloma. Blood 2018;132(1):59–66. DOI: 10.1182/blood-2018-04-842880

38. Moulopoulos L.A., Dimopoulos M.A., Kastritis E. et al. Diffuse pattern of bone marrow involvement on magnetic resonance imaging is associated with high risk cytogenetics and poor outcome in newly diagnosed, symptomatic patients with multiple myeloma: a single center experience on 228 patients. Am J Hematol 2012;87(9):861–4. DOI: 10.1002/ajh.23258

39. Bernstein Z.S., Kim E.B., Raje N. Bone disease in multiple myeloma: biologic and clinical implications. Cells 2022;11(15):2308. DOI: 10.3390/cells11152308

40. Kanellias N., Ntanasis-Stathopoulos I., Gavriatopoulou M. et al. Newly diagnosed multiple myeloma patients with skeletal-related events and abnormal MRI pattern have poor survival outcomes: a prospective study on 370 patients. J Clin Med 2022;11(11):3088. DOI: 10.3390/jcm11113088

41. Zagouri F., Kastritis E., Zomas A. et al. Greek Myeloma Study Group. Hypercalcemia remains an adverse prognostic factor for newly diagnosed multiple myeloma patients in the era of novel antimyeloma therapies. Eur J Haematol 2017;99(5):409–14. DOI: 10.1111/ejh.12923

42. Bao L., Wang Y., Lu M. et al. Hypercalcemia caused by humoral effects and bone damage indicate poor outcomes in newly diagnosed multiple myeloma patients. Cancer Med 2020;9(23):8962–9. DOI: 10.1002/cam4.3594

43. Stone M.J., Pascual V. Pathophysiology of Waldenström’s macroglobulinemia. Haematologica 2010;95(3):359–64. DOI: 10.3324/haematol.2009.017251

44. Kyle R.A., Ansell S.M., Kapoor P. Prognostic factors and indications for treatment of Waldenström’s macroglobulinemia. Best Pract Res Clin Haematol 2016;29(2):179–86. DOI: 10.1016/j.beha.2016.08.014