Профилактика тромботических осложнений у пациентов с AL-амилоидозом

Введение. проблема патологии системы гемостаза у пациентов с AL-амилоидозом имеет важное практическое значение. В настоящее время отсутствуют рекомендации, касающиеся показаний и способов профилактики тромботических осложнений.

Цель исследования – изучить основные параметры свертывающей системы крови у пациентов с AL-амилоидозом, определить показания к назначению антикоагулянтной терапии, оценить эффективность и безопасность профилактического применения апиксабана на фоне противоопухолевой терапии.

Материалы и методы. В проспективное одноцентровое исследование были включены 65 пациентов с впервые диагностированным системным AL-амилоидозом. Медиана возраста составила 58 (34–74) лет. Индукционную терапию по программе BorCyDex (бортезомиб, циклофосфамид, дексаметазон) проводили 59 (90 %) больным, из них 5 пациентов получали комбинацию BorCyDex с моноклональным антителом к CD38 – даратумумабом. у остальных 6 (10 %) больных применяли схемы терапии с мелфаланом. больным с лабораторными признаками гиперкоагуляции или тромботическими осложнениями назначали апиксабан в лечебной или профилактической дозе. показания для терапии апиксабаном в лечебной дозе (10 мг/сут): фибрилляция предсердий, артериальный тромбоз или тромбоэмболия легочной артерии давностью менее 1 года. показаниями для назначения апиксабана в профилактической дозе (5 мг/сут) считали наличие 1 или более факторов: гипоальбуминемия ˂20 г/л, повышение содержания D-димера ˃500 нг/мл без инструментально верифицированного артериального или венозного тромбоза, повышение содержания D-димера ˃500 нг/мл в течение 3 мес после разрешившегося эпизода тромбоза, повышение содержания фибриногена ˃4 г/л, увеличение активности фактора свертывания крови VIII (FVIII) ˃150 %. при наличии 2 и более факторов к терапии апиксабаном добавляли антиагрегант (ацетилсацилициловую кислоту). Медиана периода наблюдения составила 6 (4–9) мес.

Результаты. До начала противоопухолевой терапии тромботические осложнения диагностированы у 15 (23 %), кровотечения – у 3 (5 %) пациентов. при исследовании гемостаза у 92 % больных выявлено повышение 1 или более лабораторных параметров, отражающих гиперкоагуляцию. увеличение содержания фибриногена обнаружено у 70 %, D-димера – у 72 %, активности FVIII – у 92 % пациентов. Лечебную дозу апиксабана назначали 3 (5 %), профилактическую дозу – 58 (89 %) больным. Терапию апиксабаном и антиагрегантом проводили 10 (15 %) больным. В период наблюдения у 3 пациентов развились осложнения, связанные с нарушением системы гемостаза: у 1 (2 %) больного зарегистрирован тромбоз (ишемический инсульт), у 2 (3 %) – желудочно-кишечные кровотечения легкой степени тяжести. Все эти пациенты получали профилактическую дозу апиксабана, назначенную им вследствие наличия 1 фактора риска тромбоза – повышения активности FVIII ˃150 %.

Заключение. клинические признаки патологии системы гемостаза наблюдались у 28 % пациентов с AL-амилоидозом, лабораторные признаки гиперкоагуляции – у 92 %. Разработанные нами показания к профилактике тромбозов при AL-амилоидозе оказались эффективными. Вопрос о повышении активности FVIII в качестве единственного показания к назначению антикоагулянтной терапии пациентам с AL-амилоидозом требует дальнейших исследований.

1. Zangari M., Elice F., Fink L., Tricot G. Hemostatic dysfunction in paraproteinemias and amyloidosis. Semin Thromb Hemost 2007;33(4):339–49. DOI: 10.1055/s-2007-976169

2. Sucker C., Hetzel G.R., Grabensee B. et al. Amyloidosis and bleeding: pathophysiology, diagnosis, and therapy. Am J Kidney Dis 2006;47(6):947–55. DOI: 10.1053/j.ajkd.2006.03.036

3. Thompson C.A., Kyle R., Gertz M. et al. Systemic AL amyloidosis with acquired factor X deficiency: a study of perioperative bleeding risk and treatment outcomes in 60 patients. Am J Hematol 2010;85(3):171–3. DOI: 10.1002/ajh.21603

4. Dejhansathit S., Suvannasankha A. Acquired factor X deficiency in patients with primary light chain amyloidosis. J Investig Med High Impact Case Rep 2019;7:2324709619832332. DOI: 10.1177/2324709619832332

5. Choufani E.B., Sanchorawala V., Ernst T. et al. Acquired factor X deficiency in patients with amyloid light-chain amyloidosis: incidence, bleeding manifestations, and response to high-dose chemotherapy. Blood 2001;97(6):1885–7. DOI: 10.1182/blood.v97.6.1885

6. Premkumar M., Rangegowda D., Vyas T. et al. Primary hepatic amyloidosis presenting as acute-on-chronic liver failure. ACG Case Rep J 2017;4:e22. DOI: 10.14309/crj.2017.22

7. Хышова В.А., Рехтина И.Г., Зозуля Н.И., Менделеева Л.П. Генерализованная васкулопатия у пациентов с AL амилоидозом. Вестник гематологии 2022;18(2):92.

8. Хышова В.А., Рехтина И.Г., Зозуля Н.И. и др. Нарушения гемостаза у пациентов с системным AL амилоидозом. Гематология и трансфузиология 2022;67(2):82.

9. Feng D., Syed I.S., Martinez M. et al. Intracardiac thrombosis and anticoagulation therapy in cardiac amyloidosis. Circulation 2009; 119(18):2490–7. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.785014

10. Cappelli F., Tini G., Russo D. et al. Arterial thrombo-embolic events in cardiac amyloidosis: a look beyond atrial fibrillation. Amyloid 2021;28(1):12–8. DOI: 10.1080/13506129.2020.1798922

11. Martinez-Naharro A., Gonzalez-Lopez E., Corovic A. et al. High prevalence of intracardiac thrombi in cardiac amyloidosis. J Am Coll Cardiol 2019;73(13):1733–4. DOI: 10.1016/j.jacc.2019.01.035

12. Feng D., Edwards W.D., Oh J.K. et al. Intracardiac thrombosis and embolism in patients with cardiac amyloidosis [published correction appears in Circulation 2008;118(8):e131]. Circulation 2007;116(21): 2420–6. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.697763

13. Gertz M.A., Lacy M.Q., Dispenzieri A. Immunoglobulin light chain amyloidosis and the kidney. Kidney Int 2002;61(1):1–9. DOI: 10.1046/j.1523-1755.2002.00085.x

14. Хышова В.А., Рехтина И.Г., Фирсова М.В., Менделеева Л.П. Трудности в диагностике первичного AL-амилоидоза. Онкогематология 2021;16(3):74–82. DOI: 10.17650/1818-8346-2021-16-3-74-82

15. Loscalzo J. Venous thrombosis in the nephrotic syndrome. N Engl J Med 2013;368(10):956–8. DOI: 10.1056/NEJMcibr1209459

16. Colle J.P., Mishal Z., Lesty C. et al. Abnormal fibrin clot architecture in nephrotic patients is related to hypofibrinolysis: influence of plasma biochemical modifications: a possible mechanism for the high thrombotic tendency? Thromb Haemost 1999;82(5):1482–9.

17. Хроническая сердечная недостаточность. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал 2020;25(11):4083. DOI: 10.15829/1560-4071-2020-4083

18. Боброва Л.А., Козловская Н.Л. Тромбоэмболические осложнения нефротического синдрома. Терапевтический архив 2020;92(6):105–16. DOI: 10.26442/00403660.2020.06.000667

19. Богачев В.Ю., Болдин Б.В., Дженина О.В., Лобанов В.Н. Вторичная профилактика острого венозного тромбоза. Современные тенденции. Амбулаторная хирургия 2016;(3–4):56–62.

20. Сомонова О.В., Антух Э.А., Варданян А.В. и др. Практические рекомендации по профилактике и лечению тромбоэмболических осложнений у онкологических больных. Злокачественные опухоли 2021;11(3s2–2):145–55. DOI: 10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-47

21. Chen C., Li J., Li J. et al. Application of an elevated plasma D-dimer cut-off value improves prognosis prediction of advanced non-small cell lung cancer. Ann Transl Med 2020;8(18):1153. DOI: 10.21037/atm-20-5947

22. Национальное гематологическое общество. Множественная миелома. Клинические рекомендации. 2021.

23. Raskob G.E., Büller H.R., Segers A. Edoxaban for cancerassociated venous thromboembolism. N Engl J Med 2018;379(1):95–6. DOI: 10.1056/NEJMc1806646

24. Young A.M., Marshall A., Thirlwall J. et al. Comparison of an oral factor Xa inhibitor with low molecular weight heparin in patients with cancer with venous thromboembolism: results of a randomized trial (SELECT-D). J Clin Oncol 2018;36(20):2017–23. DOI: 10.1200/JCO.2018.78.8034

25. McBane R.D. 2nd, Wysokinski W.E., Le-Rademacher J.G. et al. Apixaban and dalteparin in active malignancy-associated venous thromboembolism: the ADAM VTE trial. J Thromb Haemost 2020;18(2):411–21.

26. Halligan C.S., Lacy M.Q., Vincent Rajkumar S. et al. Natural history of thromboembolism in AL amyloidosis. Amyloid 2006;13(1):31–6. DOI: 10.1080/13506120500537285

27. Kerlin B.A., Ayoob R., Smoyer W.E. Epidemiology and pathophysiology of nephrotic syndrome-associated thromboembolic disease. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7(3):513–20. DOI: 10.2215/CJN.10131011

28. Singhal R., Brimble K.S. Thromboembolic complications in the nephrotic syndrome: pathophysiology and clinical management. Thromb Res 2006;118(3):397–407. DOI: 10.1016/j.thromres.2005.03.030

29. Kastritis E., Papassotiriou I., Terpos E. et al. Clinical and prognostic significance of serum levels of von Willebrand factor and ADAMTS-13 antigens in AL amyloidosis. Blood 2016;128(3):405–9. DOI: 10.1182/blood-2016-02-702696

30. Pudusseri A., Sanchorawala V., Sloan J.M. et al. Prevalence and prognostic value of D-dimer elevation in patients with AL amyloidosis. Am J Hematol 2019;94(10):1098–103. DOI: 10.1002/ajh.25576

31. Arachchillage D.J., Mackillop L., Chandratheva A. et al. Thrombophilia testing: a British Society for Haematology guideline. Br J Haematol 2022;198(3):443–58. DOI: 10.1111/bjh.18239

32. Mitrani L.R., De Los Santos J., Driggin E. et al. Anticoagulation with warfarin compared to novel oral anticoagulants for atrial fibrillation in adults with transthyretin cardiac amyloidosis: comparison of thromboembolic events and major bleeding. Amyloid 2021;28(1):30–4. DOI: 10.1080/13506129.2020.1810010

33. Cariou E., Sanchis K., Rguez K. et al. New oral anticoagulants vs. vitamin K antagonists among patients with cardiac amyloidosis: prognostic impact. Front Cardiovasc Med 2021;8:742428. DOI: 10.3389/fcvm.2021.742428

34. Schulman S., Kearon C., Kakkar A.K. et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;361(24):2342–52. DOI: 10.1056/NEJMoa0906598

35. EINSTEIN-PE Investigators, Büller H.R., Prins M.H. et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 2012;366(14):1287–97. DOI: 10.1056/NEJMoa1113572

36. Agnelli G., Becattini C., Meyer G. et al. Apixaban for the treatment of venous thromboembolism associated with cancer. N Engl J Med 2020;382(17):1599–607. DOI: 10.1056/NEJMoa1915103

37. Vormittag R., Simanek R., Ay C. et al. High factor VIII levels independently predict venous thromboembolism in cancer patients: the cancer and thrombosis study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29(12):2176–81. DOI: 10.1161/ATVBAHA.109.190827