Анализ осложнений острых лейкозов у детей в дебюте заболевания и во время индукционной химиотерапии

Введение. Несмотря на достигнутые успехи в лечении острых лейкозов (ОЛ) у детей, осложнения, как в дебюте заболевания, так и возникающие в результате противоопухолевой терапии, остаются основной причиной ранней летальности, которая варьирует от 3 до 20 %.

Цель исследования – оценка частоты, тяжести, этиологии, факторов риска, исходов осложнений ОЛ у детей в дебюте заболевания и на этапе индукционной химиотерапии (ИхТ).

Материалы и методы. Выполнена ретроспективная оценка осложнений ОЛ в дебюте и во время ИхТ за период с 2016 по 2022 г. полученные результаты сопоставлены с данными международной литературы.

Результаты. В исследовании проанализированы 92 случая ОЛ у детей в возрасте от 5 мес до 17 лет. у 75 пациентов имел место острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), у 17 – острый миелобластный лейкоз (ОМЛ). у 1 (1,3 %) пациента с ОЛЛ и у 5 (29,4 %) с ОМЛ сопутствующим диагнозом был синдром Дауна. В дебюте ОЛ у 34 (36,9 %) пациентов было диагностировано течение инфекции, из них у 27 (36 %) и 7 (41,2 %) пациентов с ОЛЛ и ОМЛ соответственно. В обеих когортах преобладали фебрильная нейтропения (55,5 %; n = 15 против 14,3 %; n = 1), пневмония (25,9 %; n = 7 против 71,4 %; n = 5), энтероколит (7,4 %; n = 2 против 14,3 %; n = 1) при ОМЛ и ОЛЛ соответственно. Ввиду отсутствия контроля над инфекцией у 5 (29,4 %) пациентов с ОМЛ и у 13 (17,3 %) с ОЛЛ ИхТ была отложена до стабилизации состояния и достижения контроля над инфекцией. В периоде ИхТ частота инфекционных осложнений составила 81,3 % (n = 61) и 100 % (n = 17) у пациентов с ОЛЛ и ОМЛ соответственно. Доминировали энтероколит (41,2 %; n = 7 против 34,4 %; n = 21), фебрильная нейтропения (29,4 %; n = 5 против 37,7 %; n = 23), пневмония (47,1 %; n = 8 против 29,5 %; n = 18), катетер-ассоциированная инфекция кровотока (11,8 %; n = 2 против 8,2 %; n = 4) при ОМЛ и ОЛЛ соответственно. по этиологии преобладали бактериальные инфекции, составляя в группах ОМЛ и ОЛЛ 32 % (n = 8) и 36,8 % (n = 35) соответственно. у пациентов с ОМЛ было зарегистрировано большее число случаев инвазивных микозов – 23,5 % (n = 4) против 14,8 % (n = 11). Неинфекционные осложнения были диагностированы у 32,6 % (n = 30) пациентов с преобладанием в группе ОЛЛ (34,6 %; n = 26 против 23,5 %; n = 4). гиперлейкоцитоз в дебюте лейкоза обусловливал развитие таких осложнений, как лейкостаз (11,8 %; n = 2) и синдром острого лизиса опухоли (11,8 %; n = 2). Наиболее частыми постцитостатическими осложнениями при ОЛЛ были винкристиновая полинейропатия (61,5 %; n = 16), геморрагический синдром (15,4 %; n = 4), метотрексат-индуцированная энцефалопатия (15,4 %; n = 4), синдром острого лизиса опухоли (11,5 %; n = 3). В случаях ОМЛ самым частым вариантом неинфекционных осложнений были геморрагические (75 %; n = 3). Индукционная летальность в группе ОЛЛ составила 2,6 % (n = 2), в группе пациентов с ОМЛ показатель был выше – 11,8 % (n = 2), однако следует отметить, что все случаи смерти зарегистрированы у детей с синдромом Дауна. Основной причиной летальности в обеих группах были тяжелые инфекционные осложнения на фоне химиоиндуцированной аплазии кроветворения. Летальных исходов, ассоциированных с неинфекционными осложнениями, а также с химиоиндуцированной токсичностью, не зарегистрировано.

Заключение. Основным вариантом токсичности у детей в дебюте ОЛ и в период ИхТ остаются инфекционные осложнения различной этиологии, при этом у пациентов с ОМЛ регистрируется большая частота инвазивных микозов (23,5 % против 14,8 %). Несмотря на высокую частоту химиоиндуцированной токсичности, показатель летальности при ОЛЛ остается низким, составив в нашей когорте 2,6 %. В группе ОМЛ он был выше – 11,8 %, но следует отметить, что все случаи имели место у пациентов с синдромом Дауна. Ни в одной из исследуемых когорт смертей вследствие осложнений неинфекционной природы не зарегистрировано.

1. Hafez H.A., Soliaman R.M., Bilal D. et al. Early deaths in pediatric acute leukemia: a major challenge in developing countries. J Pediatr Hematol Oncol 2019;41(4):261–6. DOI: 10.1097/MPH.0000000000001408

2. Park H.J., Moon E.K., Yoon J.Y. et al. Incidence and survival of childhood cancer in Korea. Cancer Res Treat 2016;48(3):869–82. DOI: 10.4143/crt.2015.290

3. Namayandeh S.M., Khazaei Z., Lari Najafi M. et al. GLOBAL Leukemia in Children 0–14 Statistics 2018, Incidence and Mortality and Human Development Index (HDI): GLOBOCAN Sources and Methods. Asian Pac J Cancer Prev 2020;21(5):1487–94. DOI: 10.31557/APJCP.2020.21.5.1487

4. Валиев Т.Т., Шервашидзе М.А., Осипова И.В. и др. Протокол ALL IC-BFM 2002: результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей в рамках многоцентрового клинического исследования. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика 2022;15(2):119–29.

5. Levine S., McNeer J., Isakoff M. Challenges faced in the treatment of acute lymphoblastic leukemia in adolescents and young adults. Clin Oncol Adolescent Young Adult 2016;6:11–20. DOI: 10.2147/COAYA.S61424

6. Torres-Flores J., Espinoza-Zamora R., Garcia-Mendez J. et al. Treatment-related mortality from infectious complications in an acute leukemia clinic. J Hematol 2020;9(4):123–31. DOI: 10.14740/jh751

7. Cheng S., Pole J.D., Sung L. Early deaths in pediatric acute leukemia: a population-based study. Leuk Lymphoma 2014;55(7):1518–22. DOI: 10.3109/10428194.2013.850685

8. Kavcic M., Fisher B.T., Li Y. et al. Induction mortality and resource utilization in children treated for acute myeloid leukemia at freestanding pediatric hospitals in the United States. Cancer 2013;119(10):1916–23. DOI: 10.1002/cncr.27957

9. O’Connor D., Bate J., Wade R. et al. Infection-related mortality in children with acute lymphoblastic leukemia: an analysis of infectious deaths on UKALL2003. Blood 2014;124(7):1056–61. DOI: 10.1182/blood-2014-03-560847

10. Inaba H., Pei D., Wolf J. et al. Infection-related complications during treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia. Ann Oncol 2017;28:386–92. DOI: 10.1093/annonc/mdw557

11. Валиев Т.Т., Шервашидзе М.А., Белышева Т.С. Оценка токсичности терапии острого лимфобластного лейкоза по протоколу ALL IC-BFM 2002. Онкогематология 2022;17(3):137–59. DOI: 10.17650/1818-8346-2022-17-3-137-159

12. Клинические рекомендации. Острый лимфобластный лейкоз, 2020. Минздрав России.

13. Клинические рекомендации. Острые миелоидные лейкозы, 2020. Минздрав России.

14. ALL-MB 2015, версия от 10.10.2015. Руководитель протокола и главный исследователь – д.м.н., профессор А.И. Карачунский

15. ALL-BFM 2000. Multi-center study for the treatment of children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia. Study Chair – Martin Schrappe, MD, PhD University Hospital Schleswig-Holstein.

16. INTERFANT 06. Iternational collobarative treatment protocol for infants under one year with acute lympohoblastic or biphenotypic leukemia. Principal Investigator – Prof. Dr. Rob Pieters (Rotterdam), Sponsor: Dutch Childhood Oncology Group (DCOG).

17. ОМЛ-MRD 2018. Руководитель исследования – член.-корр. РАН, д.м.н., профессор А.А. Масчан.

18. AML-BFM 2004. Multicenter dose-optimization trial for the treatment of acute myeloid leukeamias in children and adolescents. Principal Investigator – Prof. Dr. med. Dirk Reinhardt, Prof. Dr. Ursula Creutzig.

19. ОПЛ 2008. Руководитель протокола – д.м.н., профессор Е.В. Самочатова. Ведущий исследователь – д.м.н., профессор А.А. Масчан.

20. AML DS 2006. Principal Investigator – Prof. Dr. med. Dirk Reinhardt. Participants: GPOH, International Cooperative Pediatric AML Study Group.

21. Institute NC. Common terminology criteria for adverse events (CTCAE), version 5.0. National Cancer Institute; 2017, Nov 27. Available at: https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_ Reference_8.5x11.pdf. Common terminology criteria for adverse events (CTCAE), version 5.0. National Cancer Institute; 2017, Nov 27.

22. Klastersky J., de Naurois J., Rolston K. et al. ESMO Guidelines Committee. Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2016;27(suppl 5):v111–8. DOI: 10.1093/annonc/mdw325

23. Lehrnbecher T., Robinson P.D., Ammann R.A. et al. Guideline for the management of fever and neutropenia in pediatric patients with cancer and hematopoietic cell transplantation recipients: 2023 update. J Clin Oncol 2023;41(9):1774–85. DOI: 10.1200/JCO.22.02224

24. Shen Y., Wang Z., Zhou F., Jin R. The influence of MTHFR genetic polymorphisms on methotrexate therapy in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Open Life Sci 2021;16(1):1203–12. DOI: 10.1515/biol-2021-0121

25. Bárcenas-López D.A., Mendiola-Soto D.K., Núñez-Enríquez J.C. et al. Promising genes and variants to reduce chemotherapy adverse effects in acute lymphoblastic leukemia. Transl Oncol 2021;14(1):100978. DOI: 10.1016/j.tranon.2020.100978

26. Abdul G. Acute Leukemia Clinical Presentation. Leukemia. InTech, 2013. DOI: 10.5772/53531

27. Wali R., Anjum S., Amjad A. et al. Frequency of infectious mortality at the end of induction chemotherapy in acute lymphoblastic leukemia and lymphoma patients: findings from a tertiary care cancer center. Cureus 2021;13(2):e13208. DOI: 10.7759/cureus.13208

28. Herbers A.H., de Haan A.F., van der Velden W.J. et al. Mucositis not neutropenia determines bacteremia among hematopoietic stem cell transplant recipients. Transpl Infect Dis 2014;16(2):279–85. DOI: 10.1111/tid.12195

29. Диникина Ю.В., Шадривова О.В., Белогурова М.Б. и др. Инвазивный аспергиллез у детей в дебюте острого миелобластного лейкоза. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2019;18(3):88–95. DOI: 10.24287/1726-1708-2019-18-3-88-95

30. Taub J.W., Berman J.N., Hitzler J.K. et al. Improved outcomes for myeloid leukemia of Down syndrome: a report from the Children’s Oncology Group AAML0431 trial. Blood 2017;129(25):3304–13. DOI: 10.1182/blood-2017-01-764324

31. Rodríguez-Hernández G., Schäfer D., Gavilán A. et al. Modeling the process of childhood ETV6-RUNX1 B-cell leukemias. Oncotarget 2017;8(60):102674–80. DOI: 10.18632/oncotarget.21281

32. McNeer J.L., Nachman J.B. The optimal use of steroids in paediatric acute lymphoblastic leukaemia: no easy answers. Br J Haematol 2010;149(5):638–52. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2010.08192.x

33. Schuetz P., Albrich W., Mueller B. Procalcitonin for diagnosis of infection and guide to antibiotic decisions: past, present and future. BMC Med 2011;9:107. DOI: 10.1186/1741-7015-9-107

34. Chen T., Wei N., Lv W. et al. Analysis of RAS gene mutations in adverse events during first induction chemotherapy in childhood acute lymphoblastic leukemia. Transl Pediatr 2023;12(1):56–67. DOI: 10.21037/tp-22-683

35. Диникина Ю.В., Белогурова М.Б. Возможности персонификации терапии в детской онкологии: обзор литературы. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2021;8(4): 71–80. DOI: 10.21682/2311-1267-2021-8-4-71-80

36. Rühs H., Becker A., Drescher A. et al. Population PK/PD model of homocysteine concentrations after high-dose methotrexate treatment in patients with acute lymphoblastic leukemia. PLoS One 2012;7(9):e46015. DOI: 10.1371/journal.pone.0046015

37. Gupta S., Bonilla M., Valverde P. et al. Treatment-related mortality in children with acute myeloid leukaemia in Central America: incidence, timing and predictors. Eur J Cancer 2012;48(9):1363–9. DOI: 10.1016/j.ejca.2011.10.009

38. Viana S.S., de Lima L.M., do Nascimento J.B. et al. Secular trends and predictors of mortality in acute lymphoblastic leukemia for children of low socioeconomic level in Northeast Brazil. Leuk Res 2015;39(10):1060–5. DOI: 10.1016/j.leukres.2015.07.007