PD-1 и LAG-3 как ранние маркеры прогноза при терапии больных хроническим лимфолейкозом

Введение. В последнее время во всем мире проводятся исследования по изучению роли иммунных контрольных точек в патогенезе хронического лимфолейкоза (хЛЛ) и возможности их использования в качестве прогностических маркеров. Наибольший интерес с этой точки зрения представляют PD-1 (programmed cell death-1) и белок LAG-3 (lymphocyte-activation gene 3).

Цель исследования – изучить особенности экспрессии PD-1 (CD279) и LAG-3 (CD223) на В-клетках крови больных хЛЛ и возможность их применения в качестве ранних маркеров прогноза гематологического ответа на терапию.

Материалы и методы. Исследована кровь 30 больных хЛЛ стадии с по классификации Binet и 20 здоровых лиц методом 10-цветной проточной цитофлуориметрии.

Результаты. у больных хЛЛ выявлены существенные различия в исходном уровне лимфоцитов, экспрессии PD-1 и LAG-3 на В-лимфоцитах в сравнении как с лицами контрольной группы, так и между собой при разном гематологическом ответе на терапию с ритуксимабом по результатам мониторинга минимальной остаточной болезни.

Заключение. PD-1 и LAG-3 могут быть использованы как ранние маркеры прогноза ответа больных хЛЛ на терапию. большей прогностической ценностью обладает сочетанное использование показателей исходного уровня лимфоцитов и экспрессии PD-1 и LAG-3 на CD19+-клетках крови больных. Новые данные, полученные при изучении иммунных контрольных точек PD-1 и LAG-3, могут быть полезны при разработке целевых терапевтических агентов.

1. Никитин Е.А., Бялик Т.Е., Зарицкий А.Ю. и др. Хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов. Клинические рекомендации. Современная онкология 2020;22(3):24–44. DOI: 10.26442/18151434.2020.3.200385

2. Гуськова Н.К., Селютина О.Н., Новикова И.А. и др. Морфологические и иммунофенотипические особенности моноклональной популяции В-лимфоцитов при хроническом лимфолейкозе. Южно-российский онкологический журнал 2020;1(3):27–35. DOI: 10.37748/2687-0533-2020-1-3-3

3. Rodríguez-Vicente A.E., Díaz M.G., Hernández-Rivas J.M. Chronic lymphocytic leukemia: a clinical and molecular heterogenous disease. Cancer Genet 2013;206(3):49–62. DOI: 10.1016/j.cancergen.2013.01.003

4. Eichhorst B., Robak T., Montserrat E. et al. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2021;32(1):23–33. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.09.019

5. Wierda W.G., Rawstron A., Cymbalista F. et al. Measurable residual disease in chronic lymphocytic leukemia: expert review and consensus recommendations. Leukemia 2021;35(11):3059–72. DOI: 10.1038/s41375-021-01241-1

6. Fisher A., Goradia H., Martinez-Calle N. et al. The evolving use of measurable residual disease in chronic lymphocytic leukemia clinical trials. Front Oncol 2023;13:1130617. DOI: 10.3389/fonc.2023.1130617

7. Molica S., Giannarelli D., Montserrat E. Minimal residual disease and survival outcomes in patients with chronic lymphocytic leukemia: a systematic review and meta-analysis. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2019;19(7):423–30. DOI: 10.1016/j.clml.2019.03.014

8. Li J.H., Pang N.N., Zhang Z.H. et al. PD-1/PD-L1 expression and its implications in patients with chronic lymphocytic leukemia. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi 2017;38(3):198–203. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2017.03.005

9. Rusak M., Eljaszewicz A., Bolkun L. et al. Prognostic significance of PD-1 expression on peripheral blood CD4+ T cells in patients with newly diagnosed chronic lymphocytic leukemia. Pol Arch Med Wewn 2015;125(7–8):553–9. DOI: 10.20452/pamw.2967

10. Shapiro M., Herishanu Y., Katz B.Z. et al. Lymphocyte activation gene 3: a novel therapeutic target in chronic lymphocytic leukemia. Haematologica 2017;102(5):874–82. DOI: 10.3324/haematol.2016.148965

11. Селютина О.Н., Лысенко И.Б., Гуськова Н.К. и др. Экспрессия LAG-3 на В-лимфоцитах как маркер прогноза ответа на терапию у больных хроническим лимфолейкозом. Сибирский онкологический журнал 2023;22(2):34–42. DOI: 10.21294/1814-4861-2023-22-2-34-42

12. Rawstron A.C., Villamor N., Ritgen M. et al. International standardized approach for fl ow cytometric residual disease monitoring in chronic lymphocytic leukaemia. Leukemia 2007;21(5):956–64. DOI: 10.1038/sj.leu.2404584

13. Кит О.И., Тимофеева С.В., Ситковская А.О. и др. Биобанк ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России как ресурс для проведения исследований в области персонифицированной медицины. Современная онкология 2022;24(1):6–11. DOI: 10.26442/18151434.2022.1.201384

14. Кит О.И., Селютина О.Н., Лысенко И.Б. и др. Способ прогнозирования течения хронического лимфолейкоза. Патент на изобретение 2788816 C1, 24.01.2023. Заявка № 2022129922 от 18.11.2022

15. Woo S.R., Turnis M.E., Goldberg M.V. et al. Immune inhibitory molecules LAG-3 and PD-1 synergistically regulate T-cell function to promote tumoral immune escape. Cancer Res 2012;72(4):917–27. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-11-1620

16. Grosso J.F., Kelleher C.C., Harris T.J. et al. LAG-3 regulates CD8+ T cell accumulation and effector function in murine self- and tumor-tolerance systems. J Clin Invest 2007;117(11):3383–92. DOI: 10.1172/JCI31184

17. He Y., Wang Y., Zhao S. et al. sLAG-3 in non-small-cell lung cancer patients’ serum. Onco Targets Ther 2018;11:4781–4. DOI: 10.2147/OTT.S164178

18. Табаков Д.В., Заботина Т.Н., Чантурия Н.В. и др. Взаимосвязь экспрессии GITR, Lag-3 и PD-1 с основными показателями системного и локального иммунитета у больных раком молочной железы. Современная онкология 2021;23(3):457–65. DOI: 10.26442/18151434.2021.3.200809

19. Wang Q., Zhang J., Tu H. et al. Soluble immune checkpoint-related proteins as predictors of tumor recurrence, survival, and T cell phenotypes in clear cell renal cell carcinoma patients. J Immunother Cancer 2019;7(1):334. DOI: 10.1186/s40425-019-0810-y

20. Wang J., Sanmamed M.F., Datar I. et al. Fibrinogen-like protein 1 is a major immune inhibitory ligand of LAG-3. Cell 2019;176(1–2): 334–47.e12. DOI: 10.1016/j.cell.2018.11.010

21. Chang T.T., Kuchroo V.K., Sharpe A.H. Role of the B7-CD28/ CTLA-4 pathway. Curr Dir Autoimmun 2002;5:113–30. DOI: 10.1159/000060550

22. Thibult M.L., Mamessier E., GertnerDardenne J. et al. PD-1 is a novel regulator of human B-cell activation. Int Immunol 2013;25(2):129–37. DOI: 10.1093/intimm/dxs098

23. Бадмажапова Д.С., Гальцева И.В., Звонков Е.Е. и др. Особенности экспрессии антигенов, участвующих в формировании иммунологического синапса, при хроническом лимфолейкозе. Онкогематология 2018;13(1):103–14. DOI: 10.17650/1818-8346-2018-13-1-103-114