Изатуксимаб в терапии рефрактерной и рецидивирующей множественной миеломы: обзор литературы и клиническое наблюдение

Множественная миелома – злокачественная опухоль, характеризующаяся пролиферацией клональных плазматических клеток и остающаяся в настоящее время неизлечимым заболеванием, несмотря на достигнутые успехи в терапии. Резистентное течение и развитие двойной рефрактерности представляют значимую проблему, ухудшая прогноз. Для преодоления двойной рефрактерности используют новые ингибиторы протеасом карфилзомиб и иксазомиб, иммуномодулятор 3-го поколения помалидомид и моноклональные антитела даратумумаб, элотузумаб и изатуксимаб. благодаря результатам рандомизированных исследований III фазы ICARIA-MM и IKEMA, продемонстрировавших наряду с управляемым профилем безопасности преимущества в увеличении глубины противоопухолевого ответа, частоты достижения отрицательного статуса по минимальной остаточной болезни и выживаемости во всех подгруппах пациентов с рефрактерной/ рецидивирующей множественной миеломой, изатуксимаб используется в составе триплетов IsaPd (изатуксимаб, помалидомид, дексаметазон) и IsaKd (изатуксимаб, карфилзомиб, дексаметазон).

В настоящей статье освещены вопросы клинической фармакологии изатуксимаба. приведены результаты исследований, продемонстрировавшие эффективность и безопасность режимов противоопухолевой лекарственной терапии с включением изатуксимаба, позволившие применять его в клинической практике. представлено наблюдение пациента с рефрактерной/рецидивирующей множественной миеломой, получившего 3 линии противоопухолевого лекарственного лечения, включая ингибиторы протеасомы 2 классов, леналидомид и моноклональное антитело элотузумаб. после 3 циклов терапии в режиме IsaPd (8 введений изатуксимаба) были зафиксированы частичная ремиссия, купирование болевого синдрома. Достигнутый противоопухолевый эффект, наряду с отсутствием значимых нежелательных явлений, способствовал продолжению терапии в рекомендованных дозах.

1. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Рехтина И.Г. и др. Множественная миелома. Клинические рекомендации. Современная онкология 2020;22(4):6–28. DOI: 10.26442/18151434.2020.4.200457

2. Benboubker L., Dimopoulos M.A., Dispenzieri A. et al. Lenalidomide and dexamethasone in transplant-ineligible patients with myeloma. N Engl J Med 2014;371(10):906–17. DOI: 10.1056/NEJMoa1402551

3. Weisel K., Doyen C., Dimopoulos M. et al. A systematic literature review and network meta-analysis of treatments for patients with untreated multiple myeloma not eligible for stem cell transplantation. Leuk Lymphoma 2017;58(1):153–61. DOI: 10.1080/10428194.2016.1177772

4. Attal M., Lauwers-Cances V., Hulin C. et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone with transplantation for myeloma. N Engl J Med 2017;376(14):1311–20. DOI: 10.1056/NEJMoa1611750

5. Kumar S.K., Dimopoulos M.A., Kastritis E. Natural history of relapsed myeloma, refractory to immunomodulatory drugs and proteasome inhibitors: a multicenter IMWG study. Leukemia 2017;31:2443–8. DOI: 10.1038/leu.2017.138

6. Miguel J.S., Weisel K., Moreau P. et al. Pomalidomide plus lowdose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomized, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14:1055–66. DOI: 10.1016/S1470-2045(13)70380-2

7. Moreau P., Masszi T., Grzasko N. et al. Oral ixazomib, lenalidomide, and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med 2016;374(17):1621–34. DOI: 10.1056/NEJMoa1516282

8. Moreau P., Mateos M.V., Berenson J.R. et al. Once weekly versus twice weekly carfilzomib dosing in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (A.R.R.O.W.): interim analysis results of a randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 2018;19(7):953–64. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30354-1

9. Usmani S.Z., Nahi H., Plesner T. et al. Daratumumab monotherapy in patients with heavily pretreated relapsed or refractory multiple myeloma: final results from the phase 2 GEN501 and SIRIUS trials. Lancet Haematol 2020;7(6):e447–55. DOI: 10.1016/S2352-3026(20)30081-8

10. Dimopoulos M.A., Oriol A., Nahi H. et al. Daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med 2016;375(14):1319–31. DOI: 10.1056/NEJMoa1607751

11. Chari A., Suvannasankha A., Fay J.W. et al. Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone in relapsed and/or refractory multiple myeloma. Blood 2017;130(8):974–81. DOI: 10.1182/ blood-2017-05-785246

12. Dimopoulos M., Quach H., Mateos M.V. et al. Carfilzomib, dexamethasone, and daratumumab versus carfilzomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CANDOR): results from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet 2020;396(10245):186–97. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30734-0

13. Dimopoulos M.A., Dytfeld D., Grosicki S. et al. Elotuzumab plus pomalidomide and dexamethasone for multiple myeloma. Engl J Med 2018;379(19):1811–22. DOI: 10.1056/NEJMoa1805762

14. Kelly K.R., Ailawadhi S., Siegel D.S. et al. Indatuximab ravtansine plus dexamethasone with lenalidomide or pomalidomide in relapsed or refractory multiple myeloma: a multicentre, phase 1/2a study. Lancet Haematol 2021;8(11):e794–807. DOI: 10.1016/S2352-3026(21)00208-8

15. Orlowski R.Z., Gercheva L., Williams C. et al. A phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled study of siltuximab (anti-IL-6 mAb) and bortezomib versus bortezomib alone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Am J Hematol 2015;90(1):42–9. DOI: 10.1002/ajh.23868

16. Chatziravdeli V., Katsaras G.N., Katsaras D. et al. A systematic review and meta-analysis of interventional studies of bisphosphonates and denosumab in multiple myeloma and future perspectives. J Musculoskelet Neuronal Interact 2022;22(4):596–621.

17. Raje N.S., Moreau P., Terpos E. et al. Phase 2 study of tabalumab, a human anti-B-cell activatingfactor antibody, with bortezomib and dexamethasone inpatients with previously treated multiple myeloma. Br J Haematol 2017;176(5):783–95. DOI: 10.1111/bjh.14483

18. Badros A., Hyjek E., Ma N. et al. Pembrolizumab, pomalidomide, and low-dose dexamethasone for relapsed/refractory multiple myeloma. Blood 2017;130:1189–97. DOI: 10.1182/blood-2017-03-775122

19. Lesokhin A.M., Ansell S.M., Armand P. et al. Nivolumab in patients with relapsed or refractory hematologic malignancy: preliminary results of a phase Ib study. J Clin Oncol 2016;34:2698–704. DOI: 10.1200/JCO.2015.65.9789

20. Varga C., Laubach J.P., Anderson K.C., Richardson P.G. Investigational agents in immunotherapy: a new horizon for the treatment of multiple myeloma. Br J Haematol 2018;181(4):433–46. DOI: 10.1111/bjh.15116

21. Dimopoulos M.A., Dytfeld D., Grosicki S. et al. Elotuzumab plus pomalidomide and dexamethasone for relapsed/refractory multiple myeloma: final overall survival analysis from the randomized phase II ELOQUENT-3 Trial. J Clin Oncol 2023;41(3):568–78. DOI: 10.1200/JCO.21.02815

22. Usmani S.Z., Quach H., Mateos M.V. et al. Carfilzomib, dexamethasone, and daratumumab versus carfilzomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CANDOR): updated outcomes from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol 2022;23(1):65–76. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00579-9

23. Landgren O., Weisel K., Rosinol L. et al. Evaluation of Minimal Residual Disease (MRD) negativity in patients with relapsed or refractory multiple myeloma treated in the CANDOR study. Presented 06.12.2020 on 62th ASH Virtual Congress, 2020. Abstract: 2282. Available at: https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper141291.html (access date 09.03.2021).

24. Shen F., Shen W. Isatuximab in the treatment of multiple myeloma: a review and comparison with daratumumab. Technol Cancer Res Treat 2022;21:15330338221106563. DOI: 10.1177/15330338221106563

25. De Flora A., Zocchi E., Guida L. et al. Autocrine and paracrine calcium signaling by the CD38/NAD+/cyclic ADP‐ribose system. Ann N Y Acad Sci 2004;1028:176–91. DOI: 10.1196/annals.1322.021

26. Guse A.H. Regulation of calcium signaling by the second messenger cyclic adenosine diphosphoribose (cADPR). Curr Mol Med 2004;4(3):239–48. DOI: 10.2174/1566524043360771

27. Салмина А.Б., Инжутова А.И., Моргун А.В. и др. НАД+-конвертирующие ферменты в клетках нейрональной и глиальной природы: CD38 как новая молекула-мишень для нейропротекции. Актуальные вопросы неврологии. Вестник РАМН 2012;(10):29–37.

28. Morandi F., Airoldi I., Marimpietri D. et al. CD38, a receptor with multifunctional activities: from modulatory functions on regulatory cell subsets and extracellular vesicles, to a target for therapeutic strategies. Cells 2019;8(12):1527. DOI: 10.3390/cells8121527

29. Van de Donk N.W.C.J., Richardson P.G., Malavasi F. CD38 antibodies in multiple myeloma: back to the future. Blood 2018;131(1):13–29. DOI: 10.1182/blood-2017-06-740944

30. Lee H.T., Kim Y., Park U.B. et al. Crystal structure of CD38 in complex with daratumumab, a first-in-class anti-CD38 antibody drug for treating multiple myeloma. Biochem Biophys Res Commun 2021;536:26–31. DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.12.048

31. Martin T.G., Corzo K., Chiron M. et al. Therapeutic opportunities with pharmacological inhibition of CD38 with isatuximab. Cells 2019;8(12):1522. DOI: 10.3390/cells8121522

32. Deckert J., Wetzel M.C., Bartle L.M. et al. SAR650984, a novel humanized CD38-targeting antibody, demonstrates potent antitumor activity in models of multiple myeloma and other CD38+ hematologic malignancies. Clin Cancer Res 2014;20:4574–83. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0695

33. Zhu C., Song Z., Wang A. et al. Isatuximab acts through Fcdependent, independent, and direct pathways to kill multiple myeloma cell. Front Immunol 2020;11:1771. DOI: 10.3389/fimmu.2020.01771

34. Cai T., Wetzel M.C., Nicolazzi C. et al. Preclinical characterization of SAR650984, a humanized anti-CD38 antibody for the treatment of multiple myeloma. In Proceedings of the 14th International Myeloma Workshop (IMW), Kyoto, Japan, 3–7 April 2013. P. 288.

35. Moreno L., Perez C., Zabaleta A. et al. The mechanism of action of the anti-CD38 monoclonal antibody isatuximab in multiple myeloma. Clin Cancer Res 2019;25(10):3176–87. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1597

36. Gozzetti A., Ciofini S., Simoncelli M. et al. Anti CD38 monoclonal antibodies for multiple myeloma treatment. Hum Vaccin Immunother 2022;18(5):2052658. DOI: 10.1080/21645515.2022.2052658

37. Jiang H., Acharya C., An G. et al. SAR650984 directly induces multiple myeloma cell death via lysosomal-associated and apoptotic pathways, which is further enhanced by pomalidomide. Leukemia 2016;30(2):399–408. DOI: 10.1038/leu.2015.240

38. Sanofi-Aventis. SARCLISA (isatuximab): EU summary of product characteristics. 2021. https://www.ema.europa.eu (accessed 22 Apr 2021).

39. Dimopoulos M., Bringhen S., Anttila P. et al. Isatuximab as monotherapy and combined with dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Blood 2021;137(9):1154–65. DOI: 10.1182/blood.2020008209

40. Richardson P.G., Attal M., Campana F. et al. Isatuximab plus pomalidomide/dexamethasone versus pomalidomide/dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma: ICARIA Phase III study design. Future Oncol 2018;14(11):1035–47. DOI: 10.2217/fon-2017-0616

41. Attal M., Richardson P.G., Rajkumar S.V. et al. Isatuximab plus pomalidomide and low-dose dexamethasone versus pomalidomide and low-dose dexamethasone in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (ICARIA-MM): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet 2019; 394(10214):2096–107. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32556-5

42. Richardson P.G., Perrot A., San-Miguel J. et al. Isatuximab plus pomalidomide and low-dose dexamethasone versus pomalidomide and low-dose dexamethasone in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (ICARIA-MM): follow-up analysis of a randomized, phase 3 study. Lancet Oncol 2022;23(3):416–27. DOI: 10.1016/S1470-2045(22)00019-5

43. Hulin C., Richardson P.G., Attal M. et al. Depth of response and response kinetics in the ICARIA-MM study of isatuximab with pomalidomide/dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma. Blood 2019;134(Suppl 1):3185. DOI: 10.1182/blood-2019-12984

44. Moreau P., Dimopoulos M.A., Mikhael J. et al. Isatuximab, carfilzomib, and dexamethasone in relapsed multiple myeloma (IKEMA): a multicentre, open-label, randomized phase 3 trial. Lancet 2021;397(10292):2361–71. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)00592-4

45. Martin T., Dimopoulos M.A., Mikhael J. et al. Isatuximab, carfilzomib, and dexamethasone in patients with relapsed multiple myeloma: updated results from IKEMA, a randomized phase 3 study. Blood Cancer J 2023;13(1):72. DOI: 10.1038/s41408-023-00797-8

46. Hallett W.H., Jing W., Drobyski W.R., Johnson B.D. Immunosuppressive effects of multiple myeloma are overcome by PD-L1 blockade. Biol Blood Marrow Transplant 2011;17(8):1133–45. DOI: 10.1016/j.bbmt.2011.03.011

47. Lesokhin A., LeBlanc R., Dimopoulos M.A. et al. Isatuximab in combination with cemiplimab in patients with relapsed/refractory multiple myeloma: a phase 1/2 study. Cancer Med 2023;12(9):10254–66. DOI: 10.1002/cam4.5753

48. Martin T.G., Shah N., Richter J. et al. Phase 1b trial of isatuximab, an anti-CD38 monoclonal antibody, in combination with carfilzomib as treatment of relapsed/refractory multiple myeloma. Cancer 2021;127(11):1816–26. DOI: 10.1002/cncr.33448

49. Richardson P., Perrot A., San-Miguel J.F. et al. Updates from ICARIA-MM, a phase 3 study of isatuximab (Isa) plus pomalidomide and low-dose dexamethasone (Pd) versus Pd in relapsed and refractory multiple myeloma (RRMM). J Clin Oncol 2021;39(15_suppl):8017.

50. Munshi N.C., Avet-Loiseau H., Anderson K.C. et al. A large metaanalysis establishes the role of MRD negativity in long-term survival outcomes in patients with multiple myeloma. Blood Adv 2020;4(23):5988–99. DOI: 10.1182/bloodadvances.2020002827