Таргетная терапия продвинутых форм системного мастоцитоза в реальной клинической практике

Введение. Мастоцитоз – гетерогенная группа заболеваний, которые характеризуются чрезмерной пролиферацией и накоплением клональных (неопластических) тучных клеток в одном или нескольких органах. продвинутые варианты системного мастоцитоза (агрессивный системный мастоцитоз, системный мастоцитоз, ассоциированный с гематологическим новообразованием, и тучноклеточный лейкоз) отличаются инфильтрацией органов тучными клетками, которая ведет к нарушению функции органов. Для таких пациентов требуются более активный подход и применение циторедуктивной терапии. Доступные терапевтические варианты включают иматиниб, интерферон α, кладрибин. В России зарегистрирован только один из таргетных препаратов – мидостаурин. Мидостаурин является мощным мультикиназным ингибитором, активным в отношении KIT независимо от мутационного статуса. Мидостаурин показал свою эффективность в клинических исследованиях. Однако данные реальной клинической практики зачастую отличаются от результатов исследований в связи с особенностями пациентов, традиционно включаемых в клинические исследования (сохранный коморбидный статус, стабильные показатели заболевания).

Цель исследования – оценить эффективность и безопасность мидостаурина у пациентов с продвинутыми вариантами системного мастоцитоза в реальной клинической практике.

Материалы и методы. проанализированы данные 13 пациентов (7 (54 %) мужчин и 6 (46 %) женщин), получавших терапию мидостаурином по поводу системного мастоцитоза: агрессивного системного мастоцитоза – 9 (69 %), системного мастоцитоза, ассоциированного с гематологическим новообразованием, – 4 (31 %). Медиана возраста пациентов при верификации диагноза составила 73 (61–87) года, медиана возраста при назначении мидостаурина – 74 (61–88) года. согласно Международной прогностической шкале оценки мастоцитоза (International prognostic scoring system for mastocytosis, IPSM) на основе клинических переменных пациенты отнесены к следующим группам: сМ1 – 1 (8 %) пациент, сМ2 – 3 (23 %), сМ3 – 8 (61 %), сМ4 – 1 (8 %).

Результаты. На фоне терапии у 10 (77 %) пациентов достигнуто клиническое улучшение, у 3 (23 %) – стабилизация состояния. при терапии мидостаурином нежелательные явления I–II степеней были отмечены со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота – у 5 (38 %) пациентов, рвота – у 2 (15 %), диарея – у 6 (46 %). Также наблюдали гематологическую токсичность I–II степеней: анемию – у 6 (46 %) больных, тромбоцитопению – у 5 (38 %). Медиана общей выживаемости в группе не достигнута. Общая 2-летняя выживаемость составила 75 %.

Заключение. Результаты настоящего исследования позволяют предположить потенциальную эффективность и безопасность применения мидостаурина у пациентов с агрессивным системным мастоцитозом и системным мастоцитозом, ассоциированным с гематологическими новообразованиями.

1. Valent P., Akin C., Hartmann K. et al. Advances in the classifi cation and treatment of mastocytosis: current status and outlook toward the future. Cancer Res 2017;77(6):1261–70. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-2234

2. Nettleship E., Tay W. Rare forms of urticaria. Br Med J 1869;2:323.

3. Ehrlich P. Beiträge zur Kenntnis der granulierten Bindegewebszellen und der eosinophilen Leukocyten [Contributions to the knowledge of granulated connective tissue cells and eosinophilic leukocytes (In German)]. Arch Anat Physiol 1879;7:166–9.

4. Unna P.G. Beiträge zur Anatomie und Pathogeneses der Urticaria Simplex und Pigmentosa [Contributions to the anatomy and pathogenesis of urticaria simplex and pigmentosa (In German)]. Monatschr Prakt Dermatol Suppl Dermatol Stud 1887;3:9.

5. Ellis J.M. Urticaria pigmentosa; a report of a case with autopsy. Arch Pathol 1949;48(5):426–35.

6. Metcalfe D.D. Classification and diagnosis of mastocytosis: current status. J Investig Dermatol 1991;96(3):2S–4S.

7. Valent P., Horny H.P., Escribano L. et al. Diagnostic criteria and classification of mastocytosis: a consensus proposal. Leuk Res 2001;25(7):603–25. DOI: 10.1016/s0145-2126(01)00038-8

8. Valent P., Horny H.P., Li C.Y. et al. Mastocytosis (mast cell disease). In: World Health Organization (WHO) Classification of Tumours. Pathology & Genetics. Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Eds.: E.S. Jaffe, N.L. Harris, H. Stein, J.W. Vardiman. Lyon, France: IARC Press, 2001. Pp. 291–302.

9. Horny H.P., Akin C., Metcalfe D.D. et al. Mastocytosis (mast cell disease). In: World Health Organization (WHO) Classification of Tumours. Pathology & Genetics. Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Eds.: S.H. Swerdlow, E. Campo, N.L. Harris et al. Lyon, France: IARC Press, 2008. Pp. 54–63.

10. Horny H.P., Akin C., Arber D. et al. Mastocytosis. In: World Health Organization (WHO) Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Eds.: S.H. Swerdlow, E. Campo, N.L. Harris et al. Lyon, France: IARC Press, 2017. Pp. 62–69.

11. Valent P., Akin C., Sperr W.R. et al. New insights into the pathogenesis of mastocytosis: emerging concepts in diagnosis and therapy. Ann Rev Pathol 2023;18:361–86. DOI: 10.1146/annurev-pathmechdis-031521-042618

12. Lim K.H., Tefferi A., Lasho T.L. et al. Systemic mastocytosis in 342 consecutive adults: survival studies and prognostic factors. Blood 2009;113(23):5727–36. DOI: 10.1182/blood-2009-02-205237

13. Trizuljak J., Sperr W.R., Nekvindová L. et al. Clinical features and survival of patients with indolent systemic mastocytosis defined by the updated WHO classification. Allergy 2020;75(8):1927–38. DOI: 10.1111/all.14248

14. Zanotti R., Bonifacio M., Lucchini G. et al. Refined diagnostic criteria for bone marrow mastocytosis: a proposal of the European competence network on mastocytosis. Leukemia 2021;36(2):516–24. DOI: 10.1038/s41375-021-01406-y

15. Arock M., Sotlar K., Akin C. et al. KIT mutation analysis in mast cell neoplasms: recommendations of the European Competence Network on Mastocytosis. Leukemia 2015;29(6):1223–32. DOI: 10.1038/leu.2015.24

16. Akin C., Fumo G., Yavuz A.S. et al. A novel form of mastocytosis associated with a transmembrane c-kit mutation and response to imatinib. Blood 2004;103(8):3222–5. DOI: 10.1182/blood-2003-11-3816

17. Alvarez-Twose I., González P., Morgado J.M. et al. Complete response after imatinib mesylate therapy in a patient with welldifferentiated systemic mastocytosis. J Clin Oncol 2012;30:e126–9. DOI: 10.1200/JCO.2011.38.9973

18. Zhang L.Y., Smith M.L., Schultheis B. et al. A novel K509I mutation of KIT identified in familial mastocytosis – in vitro and in vivo responsiveness to imatinib therapy. Leuk Res 2006;30(4):373–8. DOI: 10.1016/j.leukres.2005.08.015

19. Chan E.C., Bai Y., Kirshenbaum A.S. et al. Mastocytosis associated with a rare germline KIT K509I mutation displays a welldifferentiated mast cell phenotype. J Allergy Clin Immunol 2014;134(1):178–87. DOI: 10.1016/j.jaci.2013.12.1090

20. De Melo Campos P., Machado-Neto J.A., Scopim-Ribeiro R. et al. Familial systemic mastocytosis with germline KIT K509I mutation is sensitive to treatment with imatinib, dasatinib and PKC412. Leuk Res 2014;38(10):1245–51. DOI: 10.1016/j.leukres.2014.07.010

21. Nedoszytko B., Arock M., Lyons J.J. et al. Clinical impact of inherited and acquired genetic variants in mastocytosis. Int J Mol Sci 2021;22(1):411–28. DOI: 10.3390/ijms22010411

22. Pardanani A., Lim K.H., Lasho T.L. et al. Prognostically relevant breakdown of 123 patients with systemic mastocytosis associated with other myeloid malignancies. Blood 2009;114(18):3769–72. DOI: 10.1182/blood-2009-05-220145

23. Sperr W.R., Kundi M., Alvarez-Twose I. et al. International prognostic scoring system for mastocytosis (IPSM): a retrospective cohort study. Lancet Haematol 2019;6(12):e638–49. DOI: 10.1016/S2352-3026(19)30166-8

24. Pardanani A., Shah S., Mannelli F. et al. Mayo alliance prognostic system for mastocytosis: Clinical and hybrid clinical-molecular models. Blood Adv 2018;2(21):2964–72. DOI: 10.1182/bloodadvances.2018026245

25. Jawhar M., Schwaab J., Бlvarez-Twose I. et al. Mutation-adjusted risk score for advanced systemic mastocytosis. J Clin Oncol 2019;37(31):2846–56. DOI: 10.1200/JCO.19.00640

26. Buonomo A., Nucera E., Criscuolo M. Treatment of indolent and advanced systemic mastocytosis. Mediterr J Hematol Infect Dis 2022;14(1):e2022040. DOI: 10.4084/MJHID.2022.040

27. Gotlib J., Kluin-Nelemans H.C., George T.I. et al. Efficacy and safety of midostaurin in advanced systemic mastocytosis. N Engl J Med 2016;374(26):2530–41. DOI: 10.1056/NEJMoa1513098

28. DeAngelo D.J., George T.I., Linder A. et al. Efficacy and safety of midostaurin in patients with advanced systemic mastocytosis: 10-year median follow-up of a phase II trial. Leukemia 2018;32(2):470–8. DOI: 10.1038/leu.2017.234

29. Szudy-Szczyrek A., Bachanek-Mitura O., Gromek T. et al. Realworld efficacy of midostaurin in aggressive systemic mastocytosis. J Clin Med 2021;10(5):1109. DOI: 10.3390/jcm10051109

30. Gajra A., Klink A.J., Chopra D., Feinberg B. Real-world utilization of midostaurin among patients with systemic mastocytosis (SM). Blood 2019;134(Suppl 1):5378.

31. Gotlib J., Pardanani A., Akin C. et al. International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) & European Competence Network on Mastocytosis (ECNM) consensus response criteria in advanced systemic mastocytosis. Blood 2013;121(13):2393–401. DOI: 10.1182/blood-2012-09-458521

32. Schwaab J., do O. Hartmann N.C., Naumann N. et al. Importance of adequate diagnostic workup for correct diagno sis of advanced systemic mastocytosis. J Allergy Clin Immunol Pract 2020;8(9):3121–7.e1. DOI: 10.1016/j.jaip.2020.05.005

33. Lim K.H., Pardanani A., Butterfield J.H. et al. Cytoreductive therapy in 108 adults with systemic mastocytosis: outcome analysis and response prediction during treatment with interferon-alpha, hydroxyurea, imatinib mesylate or 2-chlorodeoxyadenosine. Am J Hematol 2009;84(12):790–4. DOI: 10.1002/ajh.21561

34. Pardanani A. Systemic mastocytosis in adults: 2017 update on diagnosis, risk stratification and management. Am J Hematol 2016;91(11):1146–59. DOI: 10.1002/ajh.24553

35. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению мастоцитоза. Гематология и трансфузиология 2021;66(2):280–311. DOI: 10.35754/0234-5730-2021-66-2-280-311

36. Longley B.J., Reguera M.J., Ma Y. Classes of c-KIT activating mutations: Proposed mechanisms of action and implications for disease classification and therapy. Leuk Res 2001;25(7):571–6. DOI: 10.1016/s0145-2126(01)00028-5