Применение локально изготовленных анти-CD19 CAR-T-клеток в лечении рефрактерных/рецидивирующих В-клеточных лимфом у взрослых

   Введение. Пациенты с В-клеточной лимфомой с рецидивом или рефрактерностью к проводимому иммунохимиотерапевтическому лечению 2-й и последующих линий имеют крайне неблагоприятный прогноз. На сегодняшний день единственным вариантом лечения является терапия Т-клетками, несущими на себе химерный антигенный рецептор (chimeric antigen receptor, CAR). В РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н. Н. Александрова (Минск) отработана технология мануального изготовления анти-CD19 CAR-T-лимфоцитов и показана их безопасность.

   Цель исследования – оценить эффективность CAR-Т-клеточной терапии, включая частоту объективного ответа, выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость, а также безопасность и переносимость данной терапии.

   Материалы и методы. Анти-CD19 химерный рецептор 2-го поколения был сконструирован из анти-CD19 scFv-фрагмента антитела, трансмембранного домена CD28, сигнальных доменов белков 4-1BB и CD3z и трансдуцирован в Т-лимфоциты в составе лентивирусного вектора S4. Клеточный продукт был получен путем сепарации и раздельного процессинга CD4- и CD8-лимфоцитов в присутствии интерлейкинов 7 и 15. CAR-T-клеточная терапия проведена 8 пациентам с рефрактерными формами агрессивных В-клеточных лимфом с предшествующей лимфодеплецирующей химиотерапией. Оценку экспансии и персистенции CAR-Т-клеток проводили методом проточной цитометрии.
Эффективность терапии оценивали по результатам позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией, с ¹⁸F-фтордезоксиглюкозой.

   Результаты. После введения экспансия CAR-T-клеток отмечалась у всех 8 пациентов, что сопровождалось В-клеточной аплазией. Медиана наблюдения составила 113 (22–529) дней. Частота объективного ответа составила 100 % (7 из 7 пациентов), полная ремиссия достигнута у 6 пациентов, частичная – у 1; 1 пациент умер от осложнений до достижения клинического ответа. Общая выживаемость составила 88 ± 12 %. Синдром выброса цитокинов и нейротоксичность отсутствовали у 6 из 8 пациентов, несмотря на большую опухолевую нагрузку.

   Заключение. Продемонстрированы эффективность и безопасность локально изготовленных CAR-T-клеток для лечения пациентов с рефрактерным течением агрессивных В-клеточных лимфом.

1. World Health Organization. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality. Int Agency Res Cancer 2020;68:1.

2. Океанов А.Е., Моисеев П.И., Левин Л.Ф. и др. Рак в Беларуси: цифры и факты. Анализ данных Белорусского канцер­регистра за 2012–2021 гг. Под ред. С.Л. Полякова. Минск: Профессиональные издания, 2022. 296 с.

3. Coiffier B., Thieblemont C., van den Neste E. et al. Long­-term outcome of patients in the LNH­98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab­CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by the Groupe d’Etudes des Lymphomes de l’Adulte. Blood 2010;116(12):2040–5. DOI: 10.1182/blood-2010-03-276246

4. Sehn L.H., Salles G. Diffuse Large B­Cell Lymphoma. N Engl J Med 2021;384(9):842–58. DOI: 10.1056/NEJMra2027612

5. Gisselbrecht C., Glass B., Mounier N. et al. Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large B‐cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol 2010;28(27):4184–90. DOI: 10.1200/JCO.2010.28.1618.

6. Armand P., Welch S., Kim H.T. et al. Prognostic factors for patients with diffuse large B cell lymphoma and transformed indolent lymphoma undergoing autologous stem cell transplant in the positron emission tomography era. Br J Haematol 2013;160(5): 608–17. DOI: 10.1111/bjh.12176

7. Nagle S.J., Woo K., Schuster S.J. et al. Outcomes of patients with relapsed/refractory diffuse large B­cell lymphoma with progression of lymphoma after autologous stem cell transplantation in the rituximab era. Am J Hematol 2013;88(10):890–4. DOI: 10.1002/ajh.23524

8. Miller B.C., Maus M.V. CD19­targeted CAR T cells: a new tool in the fight against B cell malignancies. Oncol Res Treat 2015;38(12):683–90. DOI: 10.1159/000442170

9. Crump M., Neelapu S.S., Farooq U. et al. Outcomes in refractory diffuse large B­Cell lymphoma: results from the international SCHOLAR­1 study. Blood 2017;130(16):1800–8. DOI: 10.1182/blood-2017-03-769620

10. Lee D.W., Santomasso B.D., Locke F.L. et al. ASTCT consensus grading for cytokine release syndrome and neurologic toxicity associated with immune effector cells. Biol Blood Marrow Transplant 2019;25(4):625–38. DOI: 10.1016/j.bbmt.2018.12.758

11. Cheson B.D., Fisher R.I., Barrington S.F. et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non­Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 2014;32(27):3059–68. DOI: 10.1200/JCO.2013.54.8800

12. Locke F.L., Ghobadi A., Jacobson C.A. et al. Long-­term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B­cell lymphoma (ZUMA­1): a single­arm, multicentre, phase 1–2 trial. Lancet Oncol 2019;20(1):31–42. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30864-7

13. Schuster S.J., Bishop M.R., Tam C.S. et al. Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse large B­cell lymphoma. N Engl J Med 2019;380(1):45–56. DOI: 10.1056/NEJMoa1804980

14. Abramson J.S., Palomba M.L., Gordon L.I. et al. Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B­cell lymphomas (TRANSCEND NHL 001): a multicentre seamless design study. Lancet 2020;396(10254):839–52. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31366-0

15. Kuhnl A., Roddie C., Martinez­Cibrian N. et al. Real­world data of high­grade lymphoma patients treated with CD19 CAR T in England. Blood 2019;134(Suppl_1):767. URL: https://christie.openrepository.com/handle/10541/623044

16. Sesques P., Ferrant E., Safar V. et al. Commercial anti­CD19 CAR T cell therapy for patients with relapsed/refractory aggressive B cell lymphoma in a European center. Am J Hematol 2020;95(11):1324–33. DOI: 10.1002/ajh.25951

17. Грибкова И.В., Завьялов А.А. Фармакоэкономический анализ терапии CAR Т­клетками при диффузной В­крупноклеточной лимфоме и В­линейных костных лимфобластных лейкозах. Клиническая онкогематология 2022;15(2):205–12. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/farmakoekonomicheskiy-analiz-terapii-car-t-kletkami-pri-diffuznoy-v-krupnokletochnoy-limfome-i-v-lineynyh-ostryh-limfoblastnyh?ysclid=lmeqrkdqub364568157

18. Heine R., Thielen F.W., Koopmanschap M. et al. Health economic aspects of chimeric antigen receptor T­cell therapies for hematological cancers: present and future. Hemasphere 2021;5(2):e524. DOI: 10.1097/HS9.0000000000000524

19. Frey N.V., Levine B.L., Lacey S.F. et al. Refractory cytokine release syndrome in recipients of chimeric antigen receptor (CAR) T cells. Blood 2014;124(21):2296. DOI: 10.1182/blood.V124.21.2296.2296