Инвазивные микозы у пациентов с онкогематологическими заболеваниями и реципиентов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: результаты систематического обзора, обзора литературы и метаанализа

Введение. Инвазивные микозы (ИМ) – одно из наиболее тяжелых инфекционных осложнений в онкогематологии. Этиологическая структура ИМ представляет собой достаточно гетерогенную группу микроорганизмов и с течением времени претерпевает изменения. Знание этиологической структуры ИМ является основой для выбора эффективной стратегии профилактики и лечения ИМ.
Цель исследования – проведение систематического обзора с метаанализом данных по этиологической структуре ИМ у пациентов всех возрастов на фоне терапии онкогематологических заболеваний, включая пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Аналитической гипотезой являлось предположение о нарастании доли ИМ, обусловленных редкими возбудителями, в общей структуре ИМ за последние несколько лет. Проанализированы клинические проявления, вероятность поражения разных органов, факторы риска и исходы методом обзора литературы.
Материалы и методы. Проведен систематический поиск публикаций с данными о видовой структуре ИМ, доступных для анализа по 10 февраля 2022 г. в 3 реферативных базах данных (PubMed (Medline), Embase и eLibrary.ru). Все ИМ были распределены на 11 групп. Выполнено построение видовой структуры ИМ в нескольких группах пациентов в 2 временны́х диапазонах – в исследованиях до 2010 г. и после 2010 г., проведено их сравнение. Результаты отдельных исследований объединяли с помощью метаанализа. Проведен обзор данных отобранных публикаций для анализа клинических проявлений ИМ, факторов риска их развития и исходов.
Результаты. В ходе систематического поиска были отобраны 34 публикации. В метаанализ вошли 43 когорты пациентов с 2771 образцом возбудителей ИМ. Во временной промежуток до 2010 г. вошли 16 когорт с общим числом возбудителей ИМ 1158 образцов; во временной промежуток после 2010 г. – 27 когорт с общей численностью возбудителей ИМ 1613 образцов. Анализ общей группы показал, что доля редких ИМ среди всех пациентов возросла с 29 до 39 %. В группе пациентов с онкогематологическими заболеваниями она возросла с 28 до 33 %. Для общей группы пациентов рост доли редких ИМ обусловлен ростом доли редких дрожжей (с 3,0 до 4,1 %) и значительным приростом доли не идентифицированных видов (с 3,2 до 19,8 %). У детей частота редких ИМ возросла с 26 до 28 % среди всех нозологий. Для общей группы детей рост доли редких ИМ обусловлен ростом доли мукоромикозов (с 1,3 до 1,6 %), редких дрожжей (с 4,7 до 7,9 %) и не идентифицированных видов (с 4,5 до 12,2 %). У взрослых пациентов в общей группе частота редких ИМ возросла с 24 до 35 %, у взрослых пациентов с онкогематологическими заболеваниями – с 23 до 40 %. Для общей группы взрослых пациентов рост доли редких ИМ обусловлен ростом доли криптококкозов (с 1,3 до 2,4 %), гиалогифомикозов (с 3,4 до 4,8 %), редких дрожжей (с 1,6 до 1,9 %) и не идентифицированных видов (с 1,9 до 16,6 %); для группы пациентов с онкогематологическими заболеваниями – криптококкозов (с 1,3 до 2,1 %), редких дрожжей (с 1,6 до 2,6 %) и не идентифицированных видов (с 1,9 до 23,1 %). Специфических клинических проявлений, характерных для ИМ, нет, симптомы связаны с органом поражения. Единственным системным клиническим симптомом ИМ, не зависящим от локализации, является фебрильная лихорадка. Самой распространенной локализацией ИМ были легкие. Основные факторы риска развития ИМ – продолжительный дефицит клеточного состава крови, неконтролируемое основное заболевание, сопутствующие заболевания/состояния: сахарный диабет, мукозит, реакция «трансплантат против хозяина», инфекции, обусловленные другими возбудителями, и наличие ИМ в анамнезе. ИМ повышает риск смерти: атрибутивная летальность вариабельна и составляла от 13 до 72 %. Чаще всего причиной смерти у пациентов с онкогематологическими заболеваниями на фоне химиотерапии и ИМ является прогрессирование основного заболевания, у пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток – реакция «трансплантат против хозяина», сердечно-сосудистые осложнения.
Заключение. В структуре ИМ у пациентов с онкогематологическими заболеваниями и реципиентов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток доля редких ИМ заметно возросла, главным образом за счет прироста их доли у взрослых пациентов с онкогематологическими заболеваниями. Прирост доли редких ИМ обусловлен главным образом приростом доли не идентифицированных видов, гиалогифомикозов, редких дрожжей и криптококкозов. Клинические симптомы обусловлены локализацией поражения, основным органом-мишенью являются легкие. Развитие ИМ увеличивает риск смерти, однако атрибутивная летальность составляет около 50 %.

1. Охмат В.A., Клясова Г.A., Паровичникова E.Н. и др. Спектр и этиология инфекционных осложнений у больных острыми миелоидными лейкозами на этапах индукции и консолидации ремиссии. Гематология и трансфузиология 2017;62(1):9–15. DOI:10.18821/0234-5730-2017-62-1-9-15

2. Горонкова О.В. Новичкова Г.А., Литвинов Д.В. и др. Эффективность и безопасность Вориконазола в лечении инвазивных грибковых инфекций и эмпирической терапии фебрильной нейтропении у детей с онкогематологическими заболеваниями. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2005;4(3–4):87–94.

3. Рогачева Ю.А., Попова М.О., Маркова И.В. и др. Инвазивные микозы, обусловленные редкими возбудителями, у детей со злокачественными опухолями и незлокачественными заболеваниями кроветворной и лимфатической ткани на фоне трансплантации костного мозга и противоопухолевой химиотерапии. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 2019;98(1):28–35.

4. Клясова Г.А., Охмат В.А., Свешникова Ю.В. и др. Инвазивные микозы и назначение антимикотиков у взрослых больных острым лимфобластным лейкозом: многоцентровое исследование RIFI. Успехи медицинской микологии 2017;17:326–7.

5. Клясова Г.А., Охмат В.А., Солопова Г.Г. и др. Инвазивные микозы (ИМ) и особенности применения антимикотиков у детей с острыми лейкозами: результаты многоцентрового исследования RIFI. Успехи медицинской микологии 2017;17:306–9.

6. Bergamasco M.D., Pereira C.A.P., Arrais-Rodrigues C. et al. Epidemiology of invasive fungal diseases in patients with hematologic malignancies and hematopoietic cell transplantation recipients managed with an antifungal diagnostic driven approach. J Fungi (Basel) 2021;7(8):588. DOI:10.3390/jof7080588

7. Aftandilian C., Weinberg K., Willert J. et al. Invasive fungal disease in pediatric patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplant. J Pediatr Hematol Oncol 2016;38(7):574–80. DOI:10.1097/MPH.0000000000000629

8. Шадривова О.В., Хостелиди С.Н., Чудиновских Ю.А. и др. Инвазивный аспергиллез и мукормикоз у онкогематологических больных. Онкогематология 2018;13(2):39–47. DOI:10.17650/1818-8346-2018-13-2-39-47

9. Souza L., Nouér S.A., Morales H. et al. Epidemiology of invasive fungal disease in haematologic patients. Mycoses 2021;64(3):252–6. DOI:10.1111/myc.13205

10. Sun Y., Meng F., Han M. et al. Epidemiology, management, and outcome of invasive fungal disease in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation in China: a multicenter prospective observational study. Biol Blood Marrow Transplant 2015;21(6):1117–26. DOI:10.1016/j.bbmt.2015.03.018

11. Tsai C.K., Liu Y.C., Kuan A.S. et al. Risk and impact of invasive fungal infections in patients with multiple myeloma. Ann Hematol 2020;99(8):1813–22. DOI:10.1007/s00277-020-04125-z

12. Busca A., Cinatti N., Gill J. et al. Management of invasive fungal infections in patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: the turin experience. Front Cell Infect Microbiol 2022;11:805514. DOI:10.3389/fcimb.2021.805514

13. Климко Н.Н., Хостелиди С.Н., Шадривова О.В. и др. Инвазивный мукормикоз у онкогематологических больных (результаты проспективного исследования). Онкогематология 2017;12(2):14–22. DOI:10.17650/1818-8346-2017-12-2-14-22

14. Yeoh D.K., Moore A.S., Kotecha R.S. et al. Invasive fungal disease in children with acute myeloid leukaemia: an Australian multicentre 10-year review. Pediatr Blood Cancer 2021;68(11):e29275. DOI:10.1002/pbc.29275

15. Chan T.S.Y., Gill H., Hwang Y.Y. et al. Breakthrough invasive fungal diseases during echinocandin treatment in high-risk hospitalized hematologic patients. Ann Hematol 2014;93(3):493–8. DOI:10.1007/s00277-013-1882-2

16. Hertenstein B., Kern W.V., Schmeiser T. et al. Low incidence of invasive fungal infections after bone marrow transplantation in patients receiving amphotericin B inhalations during neutropenia. Ann Hematol 1994;68(1):21–6. DOI:10.1007/BF01695915

17. Lass-Flörl C., Gunsilius E., Gastl G. et al. Fungal colonization in neutropenic patients: a randomized study comparing itraconazole solution and amphotericin B solution. Ann Hematol 2003;82(9):565–9. DOI:10.1007/s00277-003-0666-5.

18. Pagano L., Caira M., Candoni A. et al. The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica 2006;91(8):1068–75.

19. Wang S.S., Kotecha R.S., Bernard A. et al. Invasive fungal infections in children with acute lymphoblastic leukaemia: Results from four Australian centres, 2003–2013. Pediatr Blood Cancer 2019;66(10):e27915. DOI:10.1002/pbc.27915

20. Hammond S.P., Marty F.M., Bryar J.M. et al. Invasive fungal disease in patients treated for newly diagnosed acute leukemia. Am J Hematol 2010;85(9):695–9. DOI:10.1002/ajh.21776

21. Mariette C., Tavernier E., Hocquet D. et al. Epidemiology of invasive fungal infections during induction therapy in adults with acute lymphoblastic leukemia: a GRAALL-2005 study. Leuk Lymphoma 2017;58(3):586–93.

22. Hoenigl M., Zollner-Schwetz I., Sill H. et al. Epidemiology of invasive fungal infections and rationale for antifungal therapy in patients with haematological malignancies. Mycoses 2011;54(5):454–9. DOI:10.1111/j.1439-0507.2010.01881.x

23. Kurosawa M., Yonezumi M., Hashino S. et al. Epidemiology and treatment outcome of invasive fungal infections in patients with hematological malignancies. Int J Hematol 2012;96(6): 748–57. DOI:10.1007/s12185-012-1210-y

24. Montagna M.T., De Giglio O., Napoli C. et al. Invasive fungal infections in patients with hematologic malignancies (aurora project): lights and shadows during 18-months surveillance. Int J Mol Sci 2012;13(1):774–87. DOI:10.3390/ijms13010774

25. Baytan B., Güneş A.M., Çelebi S., Günay Ü. Invasive fungal diseases in children with hematologic disorders. Turk J Haematol 2009;26(4):190–6.

26. Sun Y.Q., Xu L.P., Liu D.H. et al. The incidence and risk factors of invasive fungal infection after haploidentical haematopoietic stem cell transplantation without in vitro T-cell depletion. Clin Microbiol Infect 2012;18(10):997–1003. DOI:10.1111/j.1469-0691.2011.03697.x

27. Nucci M., Garnica M., Gloria A.B. et al. Invasive fungal diseases in haematopoietic cell transplant recipients and in patients with acute myeloid leukaemia or myelodysplasia in Brazil. Clin Microbiol Infect 2013;19(8):745–51. DOI:10.1111/14690691.12002

28. Черновецкий М.А., Кондаурова С.Д., Кульбицкая Т.Т. и др. Этиологическая структура грибов, выделенных из крови у детей с онкогематологической патологией. Лабораторная диагностика. Восточная Европа 2021;10(2):191–200.

29. Попова М.О., Зубаровская Л.С., Климко Н.Н. и др. Инвазивные микозы при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Терапевтический архив 2012;84(7):50–7.

30. Lien M.Y., Chou C.H., Lin C.C. et al. Epidemiology and risk factors for invasive fungal infections during induction chemotherapy for newly diagnosed acute myeloid leukemia: a retrospective cohort study. PLoS One 2018;13(6):e0197851. DOI:10.1371/journal.pone.0197851

31. Barreto J.N., Beach C.L., Wolf R.C. et al. The incidence of invasive fungal infections in neutropenic patients with acute leukemia and myelodysplastic syndromes receiving primary antifungal prophylaxis with voriconazole. Am J Hematol 2013;88(4):283–8. DOI:10.1002/ajh.23388

32. Kuster S., Stampf S., Gerber B. et al. Incidence and outcome of invasive fungal diseases after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a Swiss transplant cohort study. Transpl Infect Dis 2018;20(6):e12981. DOI:10.1111/tid.12981

33. Кондаурова С.Л., Панасюк Ю.В., Алейникова О.В. Эпидемиология возбудителей грибковых инфекций у онкогематологических пациентов Центра детской онкологии, гематологиии иммунологии. Клиническая инфектология и паразитология 2018;7(1):39–53.

34. Hsu L.Y., Lee D.G., Yeh S.P. et al. Epidemiology of invasive fungal diseases among patients with haematological disorders in the Asia-Pacific: a prospective observational study. Clin Microbiol Infect 2015;21(6):594.e7–11. DOI:10.1016/j.cmi.2015.02.019

35. Клясова Г.А., Охмат В.А., Капорская Т.С. и др. Подходы к назначению противогрибковых препаратов в реальной клинической практике у взрослых больных с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) в России: результаты многоцентрового исследования RIFI. Успехи медицинской микологии 2017;17:310–2.

36. Czyżewski K., Styczyński J., Giebel S. et al. Age-dependent determinants of infectious complications profile in children and adults after hematopoietic cell transplantation: lesson from the nationwide study. Ann Hematol 2019;98(9):2197–211. DOI:10.1007/s00277-019-03755-2

37. Zajac-Spychala O., Wachowiak J., Szmydki-Baran A. et al. Infectious complications in children treated for hodgkin and nonhodgkin lymphomas in polish pediatric leukemia/lymphoma study group: incidence, epidemiology and etiology. Leuk Lymphoma 2019;60(1):124–32. DOI:10.1080/10428194.2018.1466293

38. Santolaya M.E., Alvarez A.M., Acuña M. et al. Efficacy of preemptive versus empirical antifungal therapy in children with cancer and high-risk febrile neutropenia: a randomized clinical trial. J Antimicrob Chemother 2018;73(10):2860–6. DOI:10.1093/jac/dky244

39. Choi J.K., Cho S.Y., Yoon S.S. et al. Epidemiology and risk factors for invasive fungal diseases among allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients in Korea: results of “RISK” study. Biol Blood Marrow Transplant 2017;23(10):1773–9. DOI:10.1016/j.bbmt.2017.06.012

40. Czyżewski K., Gałązka P., Frączkiewicz J. et al. Epidemiology and outcome of invasive fungal disease in children after hematopoietic cell transplantation or treated for malignancy: impact of national programme of antifungal prophylaxis. Mycoses 2019;62(11):990–8. DOI:10.1111/myc.12990 P. 990998

41. Kim G.Y.G., Burns J., Freyer C.W. et al. Risk of invasive fungal infections in patients with high‐risk MDS and AML receiving hypomethylating agents. Am J Hematol 2020;95(7):792–8. DOI:10.1002/ajh.25808

42. Fracchiolla N.S., Sciumè M., Orofino N. et al. Epidemiology and treatment approaches in management of invasive fungal infections in hematological malignancies: results from a single-centre study. PLoS One 2019;14(5):e0216715. DOI:10.1371/journal.pone.0216715

43. Nucci F., Nouér S.A., Capone D., Nucci M. Invasive mould disease in haematologic patients: comparison between fusariosis and aspergillosis. Clin Microbiol Infect 2018;24(10):1105.e1–4. DOI:10.1016/j.cmi.2018.05.006

44. Das A., Oberoi S., Trehan A. et al. Invasive fungal disease in pediatric acute leukemia in the nontransplant setting: 8 years’ experience from a tertiary care center in North India. J Pediatr Hematol Oncol 2018;40(6):462–7. DOI:10.1097/MPH.0000000000001027

45. Lee H., Cho S.Y., Lee D.G. et al. Characteristics and risk factors for mortality of invasive non-Aspergillus mould infections in patients with haematologic diseases: a single-centre 7-year cohort study. Mycoses 2020;63(3):257–4. DOI:10.1111/myc.13038

46. Valentine J.C., Morrissey C.O., Tacey M.A. et al. A populationbased analysis of invasive fungal disease in haematology-oncology patients using data linkage of state-wide registries and administrative databases: 2005–2016. BMC Infect Dis 2019;19(1):274. DOI:10.1186/s12879-019-3901-y

47. Martino R., Subirá M., Rovira M. et al. Invasive fungal infections after allogeneic peripheral blood stem cell transplantation: incidence and risk factors in 395 patients. Br J Haematol 2002;116(2):475–82. DOI:10.1046/j.1365-2141.2002.03259.x

48. Fukuda T., Boeckh M., Carter R.A. et al. Risks and outcomes of invasive fungal infections in recipients of allogeneic hematopoietic stem cell transplants after nonmyeloablative conditioning. Blood 2003;102(3):827–33. DOI:10.1182/blood-2003-02-0456

49. Garcia-Vidal C., Upton A., Kirby K.A., Marr K.A. Epidemiology of invasive mold infections in allogeneic stem cell transplant recipients: biological risk factors for infection according to time after transplantation. Clin Infect Dis 2008;47(8):1041–50. DOI:10.1086/591969

50. Puerta-Alcalde P., Garcia-Vidal C. Changing epidemiology of invasive fungal disease in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. J Fungi (Basel) 2021;7(10):848. DOI:10.3390/jof7100848

51. Pagano L., Caira M., Nosari A. et al. Fungal infections in recipients of hematopoietic stem cell transplants: results of the SEIFEM B-2004 study – Sorveglianza Epidemiologica Infezioni Fungine Nelle Emopatie Maligne. Clin Infect Dis 2007;45(9):1161–70. DOI:10.1086/522189

52. Neofytos D., Horn D., Anaissie E. et al. Epidemiology and outcome of invasive fungal infection in adult hematopoietic stem cell transplant recipients: analysis of Multicenter Prospective Antifungal Therapy (PATH) Alliance registry. Clin Infect Dis 2009;48(3):265–73. DOI:10.1086/595846