Риск развития инфекций кровотока у реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в зависимости от колонизации кишечника полирезистентными грамотрицательными бактериями и применения фторхинолонов в период нейтропении

Введение. В последнее время отмечено увеличение частоты инфекций кровотока в трансплантационных центрах на фоне профилактики фторхинолонами в период нейтропении.
Цель исследования – изучение вероятности развития инфекций кровотока в зависимости от колонизации слизистой оболочки кишечника полирезистентными грамотрицательными бактериями и применения фторхинолонов у реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в период нейтропении.
Материалы и методы. В исследование были включены 284 пациента, из них 154 (54,2 %) с колонизацией слизистой оболочки кишечника полирезистентными грамотрицательными бактериями (группа «колонизированные») и 130 (45,8 %) без колонизации этими бактериями (группа «неколонизированные»). К полирезистентным грамотрицательным бактериям относили Enterobacterales с продукцией бета-лактамаз расширенного спектра, карбапенемрезистентные Enterobacterales, Stenotrophomonas maltophilia, карбапенем-резистентные штаммы Pseudomonas aeruginosa. «Колонизированным» пациентам не назначали фторхинолоны для профилактики, за исключением 7 пациентов, которым фторхинолоны применяли в качестве терапии остаточных воспалительных изменений в легких. Среди «неколонизированных» больных фторхинолоны для профилактики применяли у 98 пациентов, у 32 больных профилактика отсутствовала.
Результаты. Вероятность развития всех инфекций кровотока, а также мономикробных грамотрицательных инфекций кровотока и инфекций кровотока, вызванных Enterobacterales с продукцией бета-лактамаз расширенного спектра, была выше в группе «колонизированных» пациентов, которым назначали фторхинолоны для терапии остаточных воспалительных изменений в легких (85,7 %; p <0,0001; 71,4 %; p <0,0001 и 57,1 %; p <0,0001 соответственно). Не выявлено статистических различий в частоте развития грамположительных инфекций кровотока между группами (p = 0,452). При многофакторном анализе риск развития грамотрицательных инфекций кровотока был выше среди «колонизированных» пациентов независимо от применения у них фторхинолонов (относительный риск (ОР) 35,32; 95 % доверительный интервал (ДИ) 9,15–136,44; p <0,0001 при использовании фторхинолонов; ОР 3,44; 95 % ДИ 1,15–10,31; p = 0,007 без приема фторхинолонов), среди «неколонизированных» пациентов без профилактики фторхинолонами (ОР 4,03; 95 % ДИ 1,08–15,00; p = 0,038), а также при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток вне ремиссии основного заболевания (ОР 2,17; 95 % ДИ 1,03–4,63; p = 0,042). Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от неродственного частично совместимого донора являлась единственным независимым фактором, связанным с риском развития грамположительных инфекций кровотока (ОР 3,84; 95 % ДИ 1,66–9,08; p = 0,009).
Заключение. Колонизация полирезистентными грамотрицательными бактериями – предиктор развития грамотрицательных инфекций кровотока, включая полирезистентные возбудители, особенно в случае назначения фторхинолонов в период нейтропении, в то время как у «неколонизированных» пациентов профилактика фторхинолонами приводит к достоверному снижению частоты развития грамотрицательных инфекций кровотока.

1. Mikulska M., Averbuch D., Tissot F. et al. Fluoroquinolone prophylaxis in haematological cancer patients with neutropenia: ECIL critical appraisal of previous guidelines. J Infect 2018;76(1):20–37. DOI:10.1016/j.jinf.2017.10.009

2. Egan G., Robinson P.D., Martinez J.P.D. et al. Efficacy of antibiotic prophylaxis in patients with cancer and hematopoietic stem cell transplantation recipients: a systematic review of randomized trials. Cancer Med 2019;8(10):4536–46. DOI:10.1002/cam4.2395

3. Averbuch D., Tridello G., Hoek J. et al. Antimicrobial resistance in gram-negative rods causing bacteremia in hematopoietic stem cell transplant recipients: intercontinental prospective study of the infectious diseases working party of the European Bone Marrow Transplantation Group. Clin Infect Dis 2017;65(11):1819–28. DOI:10.1093/cid/cix646

4. Satlin M.J., Chavda K.D., Baker T.M. et al. Colonization with levofloxacin-resistant extended-spectrum β-lactamase-producing enterobacteriaceae and risk of bacteremia in hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2018;67(11):1720–8. DOI:10.1093/cid/ciy363

5. Tsai Y.M., Wang S., Chiu H.C. et al. Combination of modified carbapenem inactivation method (mCIM) and EDTA-CIM (eCIM) for phenotypic detection of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. BMC Microbiol 2020;20:315. DOI:10.1186/s12866-020-02010-3

6. Клясова Г.А., Охмат В.А. Антимикробная терапия. В кн.: Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. Том 2. М.: Практика, 2018. С. 1067–1114.

7. Averbuch D., Orasch C., Cordonnier C. et al. European guidelines for empirical antibacterial therapy for febrile neutropenic patients in the era of growing resistance: summary of the 2011 4th European Conference on Infections in Leukemia. Haematologica 2013;98(12):1826–35. DOI:10.3324/haematol.2013.091025

8. Kumar S., Paiva B., Anderson K.C. et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol 2016;17(8):e328–46. DOI:10.1016/S1470-2045(16)30206-6

9. Bacigalupo A., Ballen K., Rizzo D. et al. Defining the intensity of conditioning regimens: working definitions. Biol Blood Marrow Transplant 2009;15(12):1628–33. DOI:10.1016/j.bbmt.2009.07.004

10. Karanika S., Karantanos T., Arvanitis M. et al. Fecal colonization with extended-spectrum beta-lactamase-producing enterobacteriaceae and risk factors among healthy individuals: a systematic review and metaanalysis. Clin Infect Dis 2016;63(3):310–8. DOI:10.1093/cid/ciw283

11. Liss B.J., Vehreschild J.J., Cornely O.A. et al. Intestinal colonisation and blood stream infections due to vancomycin-resistant enterococci (VRE) and extended-spectrum beta-lactamaseproducing Enterobacteriaceae (ESBLE) in patients with haematological and oncological malignancies. Infection 2012;40(6):613–9. DOI:10.1007/s15010-012-0269-y

12. Vehreschild M.J.G.T., Hamprecht A., Peterson L. et al. A multicentre cohort study on colonization and infection with ESBL-producing Enterobacteriaceae in high-risk patients with haematological malignancies. J Antimicrob Chemother 2014;69(12):3387–92. DOI:10.1093/jac/dku305

13. Arnan M., Gudiol C., Calatayud L. et al. Risk factors for, and clinical relevance of, faecal extended-spectrum β-lactamase producing Escherichia coli (ESBL-EC) carriage in neutropenic patients with haematological malignancies. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2011;30(3):355–60. DOI:10.1007/s10096-010-1093-x

14. Andria N., Henig O., Kotler O. et al. Mortality burden related to infection with carbapenem-resistant gram-negative bacteria among haematological cancer patients: a retrospective cohort study. J Antimicrob Chemother 2015;70(11):3146–53. DOI:10.1093/jac/dkv218

15. Jaiswal S.R., Gupta S., Kumar R.S. et al. Gut colonization with carbapenem-resistant enterobacteriaceae adversely impacts the outcome in patients with hematological malignancies: results of a prospective surveillance study. Mediterr J Hematol Infect Dis 2018;10(1):e2018025. DOI:10.4084/MJHID.2018.025

16. Akhmedov M., Klyasova G., Kuzmina L. et al. Incidence, etiology, risk factors and outcomes of pre-engraftment bloodstream infections after first and second allogeneic hematopoietic cell transplantation. Transpl Infect Dis 2022;24(3):e13842. DOI:10.1111/tid.13842

17. Satlin M.J., Chen L., Douglass C. et al. Colonization with fluoroquinolone-resistant enterobacterales decreases the effectiveness of fluoroquinolone prophylaxis in hematopoietic cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2021;73(7):1257–65. DOI:10.1093/cid/ciab404

18. Averbuch D., Tridello G., Hoek J. et al. Intercontinental study on pre-engraftment and post-engraftment Gram-negative rods bacteremia in hematopoietic stem cell transplantation patients: Risk factors and association with mortality. J Infect 2020;81(6):882–94. DOI:10.1016/j.jinf.2020.11.002