Результаты терапии острых Т-лимфобластных лейкозов/лимфом: данные многоцентрового проспективного рандомизированного исследования ОЛЛ-2016

Введение. За последнее десятилетие были достигнуты значимые успехи в лечении острых Т-лимфобластных лейкозов (Т-ОЛЛ) и Т-лимфобластных лимфом (Т-ЛБЛ), в том числе за счет выполнения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). На основании анализа полученных данных российского многоцентрового исследования ОЛЛ-2009 (ClinicalTrials.gov NCT01193933) было показано, что выполнение аутологичной ТГСК (ауто-ТГСК) у больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ улучшает долгосрочные результаты лечения. Однако исследование было нерандомизированным и необходимость выполнения ауто-ТГСК в клинической практике требует дальнейшего изучения.
Цель исследования – оценка значения ауто-ТГСК у больных Т-ОЛЛ / ЛБЛ в рамках многоцентрового проспективного рандомизированного исследования ОЛЛ-2016 (ClinicalTrials.gov NCT03462095).
Материалы и методы. В исследование были включены 109 взрослых больных Т-ОЛЛ / ЛБЛ (соотношение мужчин и женщин 82:27). Медиана возраста составила 31 (18–52) год. Диагноз Т-ОЛЛ был установлен у 88 (81 %) больных, Т-ЛБЛ – у 21 (19 %). Лечение всем больным проводили по протоколу ОЛЛ-2016. С помощью веб-платформы по завершению индукционной терапии (+70‑й день) все больные Т-ОЛЛ / ЛБЛ, которые достигли клинико-гематологическую ремиссию заболевания, были рандомизированы на ветвь ауто-ТГСК или проведение только химиотерапии (ХТ). Централизованный мониторинг минимальной остаточной болезни (МОБ) в образцах костного мозга выполняли методом многоцветной проточной цитометрии в контрольные точки исследования по протоколу ОЛЛ-2016. Статистический анализ проводили с использованием SAS 9.4.
Результаты. Рандомизированы 87 больных Т-ОЛЛ / ЛБЛ: на ветвь ауто-ТГСК (n = 44) и ветвь ХТ (n = 43). В дальнейший анализ были включены 25 больных, которым выполнена ауто-ТГСК, и 36 больных, получающих только ХТ. Трехлетняя безрецидивная выживаемость при Т-ОЛЛ составила 62 % (ауто-ТГСК) против 81 % (ХТ) (p = 0,3422), при Т-ЛБЛ – 67 % (ауто-ТГСК) против 79 % (ХТ) (p = 0,59). Персистенция МОБ на +70‑й день терапии по протоколу ОЛЛ-2016 была выявлена у 40 % (ауто-ТГСК) и у 67 % (ХТ) больных (p = 0,057). При многофакторном анализе было определено, что Т-ОЛЛ из ранних Т-клеточных предшественников (ETP) и МОБ-положительный статус после окончания II фазы индукции являются основными факторами риска рецидива при лечении по протоколу ОЛЛ-2016.
Заключение. Выполнение ауто-ТГСК у больных как Т-ОЛЛ, так и Т-ЛБЛ, а также с персистенцией МОБ на +70‑й день по протоколу ОЛЛ-2016 не улучшило долгосрочных результатов. Актуальной является разработка новых программ лечения больных с персистенцией МОБ, а также ETP-вариантом Т-ОЛЛ.

1. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. WHO classification of tumours of haemotopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC, 2008. P. 586.

2. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Revised 4th edn. Lyon: IARC, 2017. P. 585.

3. Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R.P. et al. International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood 2022;140(11):1200–28. DOI:10.1182/blood.2022015850

4. Шервашидзе М.А., Валиев Т.Т. Совершенствование программ терапии острого лимфобластного лейкоза у детей: акцент на минимальную остаточную болезнь. Онкогематология 2020;15(3):12–26. DOI:10.17650/1818-8346-2020-15-3-12-26

5. Dhédin N., Dombret H., Thomas X. et al. Autologous stem cell transplantation in adults with acute lymphoblastic leukemia in first complete remission: analysis of the LALA-85, -87 and -94 trials. Leukemia 2006;20(2):336–44. DOI:10.1038/sj.leu.2404065

6. Hoelzer D., Thiel E., Arnold R. et al. Successful subtype oriented treatment strategies in adult T-All; results of 744 patients treated in three consecutive GMALL studies. Blood 2009;114:324.

7. Arnold R., Terwey T.H., Vuong G.L. et al. Allogeneic stem cell transplantation in adults with high risk acute lymphoblastic leukemia (ALL) in first remission (CR1): promising, but strongly influenced by ALL subtypes. Blood 2013;122(21):3409. DOI:10.1182/blood.V122.21.3409.3409

8. Marks D.I., Paietta E.M., Moorman A.V. et al. T-cell acute lymphoblastic leukemia in adults: clinical features, immunophenotype, cytogenetics, and outcome from the large randomized prospective trial (UKALL XII/ECOG 2993). Blood 2009;114(25):5136–45. DOI:10.1182/blood-2009-08-231217

9. Dhédin N., Huynh A., Maury S. et al. Role of allogeneic stem cell transplantation in adult patients with Ph-negative acute lymphoblastic leukemia. Blood 2015;125(16):2486–96; quiz 2586. DOI:10.1182/blood-2014-09-599894

10. Паровичникова Е.Н., Соколов А.Н., Троицкая В.В. и др. Острые Ph-негативные лимфобластные лейкозы взрослых: факторы риска при использовании протокола ОЛЛ-2009. Терапевтический архив 2016;88(7):15–24. DOI:10.17116/terarkh201688715-24

11. Семочкин С.В., Толстых Т.Н., Архипова Н.В. и др. Клинико-эпидемиологическая характеристика острых миелоидных лейкозов у взрослых по данным муниципальных отделений гематологии Москвы. Терапевтический архив 2015;87(7):26–32. DOI:10.17116/terarkh201587726-32

12. Goldstone A.H., Richards S.M., Lazarus H.M. et al. In adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia, the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete remission, and an autologous transplantation is less effective than conventional consolidation/maintenance chemotherapy in all patients: final results of the International ALL Trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993). Blood 2008;111(4): 1827–33. DOI:10.1182/blood-2007-10-116582

13. Ribera J.M., Oriol A., Bethencourt C. et al. Comparison of intensive chemotherapy, allogeneic or autologous stem cell transplantation as post-remission treatment for adult patients with high-risk acute lymphoblastic leukemia. Results of the PETHEMA ALL-93 trial. Haematologica 2005;90(10):1346–56.

14. Hunault M., Harousseau J.L., Delain M. et al. Better outcome of adult acute lymphoblastic leukemia after early genoidentical allogeneic bone marrow transplantation (BMT) than after late highdose therapy and autologous BMT: a GOELAMS trial. Blood 2004;104(10):3028–37. DOI:10.1182/blood-2003-10-3560

15. Cornelissen J.J., Van Der Holt B., Verhoef G.E.G. et al. Myeloablative allogeneic versus autologous stem cell transplantation in adult patients with acute lymphoblastic leukemia in first remission: A prospective sibling donor versus no-donor comparison. Blood 2009;113(6):1375–82. DOI:10.1182/blood-2008-07-168625

16. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика, 2018. C. 571–619, 887–959.

17. Румянцева Ю.В., Карачунский А.И., Румянцев А.Г. Оптимизация терапии острого лимфобластного лейкоза у детей в России. Педиатрия 2009;87(4):19–27.

18. Алескерова Г.А., Шервашидзе М.А., Попа А.В. и др. Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколу ALL IC-BFM 2002. Онкопедиатрия 2016;3(4):302–8.

19. Parovichnikova E., Troitskaya V., Sokolov A. et al. Can less intensive chemotherapy and an autotransplant cure adult T-cell acute lymphoblastic leukemia? Acta Haematol 2020;143(2):131–9. DOI:10.1159/000502435

20. Паровичникова Е.Н., Гаврилина О.А., Троицкая В.В. и др. Протокол многоцентрового исследования по лечению Ph-негативных острых лимфобластных лейкозов взрослых (ОЛЛ) с этапом рандомизации для Т-клеточных ОЛЛ/лимфом «ALL2016». Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика, 2018. С. 887–959.

21. Gokbuget N., Bassan R., Dombret H. et al. Recommendations of the European Working Group for Adult ALL. UNIMED Ve. Bremen–London–Boston, 2011.

22. Гальцева И.В., Давыдова Ю.О., Паровичникова Е.Н. Определение минимальной измеримой остаточной болезни у взрослых больных острыми лейкозами. Гематология и трансфузиология 2020;65(4):460–72. DOI:10.35754/0234-5730-2020-65-4-460-472