Комбинация гипометилирующих препаратов с ингибитором BCL-2 в лечении рецидива острого миелоидного лейкоза: опыт ГКБ им. С.П. Боткина
https://doi.org/10.17650/1818-8346-2023-18-1-12-19
Аннотация
Введение. Результаты лечения пациентов с рецидивами и рефрактерными формами острых миелоидных лейкозов (ОМЛ) остаются неудовлетворительными. Варианты терапии таких больных ограниченны.
Цель исследования – провести ретроспективный анализ эффективности и переносимости комбинированной терапии гипометилирующими агентами и венетоклаксом (ВенГМА) у пациентов с рецидивами ОМЛ в ретроспективном сравнении с группой пациентов, получавших азацитидин в монорежиме.
Материалы и методы. В исследование были включены пациенты старше 50 лет с рецидивами ОМЛ, которые получали терапию ВенГМА в период с 01.09.2019 по 01.06.2022 или монотерапию азацитидином с 01.03.2016 по 01.06.2022. Мы идентифицировали 38 пациентов, получавших режим ВенГМА, и 30 пациентов, получавших азацитидин в монорежиме.
Результаты. Медиана возраста пациентов в группе ВенГМА составила 66 (51–84) лет. Медиана числа предшествующих линий терапии – 1,5 (1–3), 12 пациентов имели ОМЛ из предшествующего миелодиспластического синдрома. Медиана срока наблюдения за пациентами составила 6,2 мес, при этом 20 пациентов наблюдались более 6 мес. Полная ремиссия зарегистрирована у 13 (34 %), полная ремиссия с неполным восстановлением – у 8 (21 %), морфологическая ремиссия – у 2 (5 %) пациентов. Таким образом, общий ответ на лечение был получен у 23 (60 %) пациентов. Медиана времени до достижения общего ответа составила 2,6 мес. На момент итогового анализа лечение все еще получали 16 пациентов. Медиана безрецидивной выживаемости у пациентов с общим ответом не достигнута, медиана общей выживаемости составила 15,6 мес.
Группы больных, получавших ВенГМА и монотерапию азацитидином, были сопоставимы по основным параметрам, за исключением исходной тромбоцитопении <50 × 109/л, которая чаще выявлялась у пациентов группы ВенГМА (47 % против 20 %). Медиана времени до следующей терапии в группе ВенГМА составила 10,16 мес, в группе азацитидина – 6,7 мес (отношение рисков 2,02; 95 % доверительный интервал 1,15–3,5; p = 0,013). Медиана общей выживаемости в группе ВенГМА составила 15,6 мес, в группе азацитидина – 8,5 мес (отношение рисков 2,49; 95 % доверительный интервал 1,36–4,5; p = 0,0044). В многовариантном анализе факторов, ассоциированных с худшей общей выживаемостью (возраст >65 лет, ОМЛ из миелодиспластического синдрома, вариант терапии), достоверное значение сохранялось только для ОМЛ из предшествующего миелодиспластического синдрома.
Заключение. Результаты ретроспективного исследования показывают превосходство комбинации венетоклакса и азацитидина в терапии рецидивов ОМЛ в отношении как качества ремиссий, так и их длительности. Пациенты с рецидивами и первично-рефрактерным течением ОМЛ представляют собой выборку, обогащенную случаями неблагоприятного цитогенетического риска, а также часто представлена пациентами с отягощенным соматическим статусом. На сегодняшний использование режима ВенГМА позволяет найти оптимальный баланс между интенсивностью и токсичностью терапии.
Ключевые слова
Об авторах
М. А. ГранаткинРоссия
Максим Александрович Гранаткин
125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5
125993 Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1
Е. А. Никитин
Россия
125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5
125993 Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1
М. И. Кислова
Россия
125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5
Е. С. Михайлов
Россия
125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5
В. А. Доронин
Россия
125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5
С. В. Миненко
Россия
125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5
М. М. Окунева
Россия
125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5
125993 Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1
А. В. Антонова
Россия
125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5
Н. В. Дегтярева
Россия
125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5
М. Е. Почтарь
Россия
125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5
125993 Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1
С. А. Луговская
Россия
125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5
125993 Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1
Ю. Н. Кобзев
Россия
125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5
В. В. Птушкин
Россия
125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5
125993 Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1
Е. В. Римашевская
Россия
125993 Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1
Список литературы
1. National Cancer Institutes. The Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program. Available at: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html.
2. Appelbaum F.R., Gundacker H., Head D.R. et al. Age and acute myeloid leukemia. Blood 2006;107(9):3481–5. DOI:10.1182/blood-2005-09-3724
3. Creutzig U., Zimmermann M., Reinhardt D. et al. Changes in cytogenetics and molecular genetics in acute myeloid leukemia from childhood to adult age groups. Cancer 2016;122(24):3821–30. DOI:10.1002/cncr.30220
4. Walter R.B., Othus M., Burnett A.K. et al. Resistance prediction in AML: analysis of 4601 patients from MRC/NCRI, HOVON/ SAKK, SWOG and MD Anderson Cancer Center. Leukemia 2015;29(2):312–20. DOI:10.1038/leu.2014.242
5. Del Poeta G., Venditti A., del Principe M.I. et al. Amount of spontaneous apoptosis detected by Bax/Bcl-2 ratio predicts outcome in acute myeloid leukemia (AML). Blood 2003;101(6):2125–31. DOI:10.1182/blood-2002-06-1714
6. Konopleva M., Pollyea D.A., Potluri J. et al. Efficacy and biological correlates of response in a phase II study of venetoclax monotherapy in patients with acute myelogenous leukemia. Cancer Discov 2016;6(10):1106–17. DOI:10.1158/2159-8290.CD-16-0313
7. DiNardo C.D., Pratz K., Pullarkat V. et al. Venetoclax combined with decitabine or azacitidine in treatment-naive, elderly patients with acute myeloid leukemia. Blood 2019;133(1):7–17. DOI:10.1182/blood-2018-08-868752
8. Pan R., Hogdal L.J., Benito J.M. et al. Selective BCL-2 inhibition by ABT-199 causes on-target cell death in acute myeloid leukemia. Cancer Discov 2014;4(3):362–75. DOI:10.1158/2159-8290.CD13-0609
9. Bogenberger J.M., Kornblau S.M., Pierceall W.E. et al. BCL-2 family proteins as 5-Azacytidine-sensitizing targets and determinants of response in myeloid malignancies. Leukemia 2014;28(8):1657–65. DOI:10.1038/leu.2014.44
10. DiNardo C.D., Jonas B.A., Pullarkat V. et al. Azacitidine and venetoclax in previously untreated acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2020;383(7):617–29. DOI:10.1056/NEJMoa2012971
11. Tsao T., Shi Y., Kornblau S. et al. Concomitant inhibition of DNA methyltransferase and BCL-2 protein function synergistically induce mitochondrial apoptosis in acute myelogenous leukemia cells. Ann Hematol 2012;91(12):1861–70. DOI:10.1007/s00277012-1537-8
12. DiNardo C.D., Pratz K.W., Letai A. et al. Safety and preliminary efficacy of venetoclax with decitabine or azacitidine in elderly patients with previously untreated acute myeloid leukaemia: a non-randomised, open-label, phase 1b study. Lancet Oncol 2018;19(2):216–28. DOI:10.1016/S1470-2045(18)30010-X
13. DiNardo C.D., Rausch C.R., Benton C. et al. Clinical experience with the BCL2-inhibitor venetoclax in combination therapy for relapsed and refractory acute myeloid leukemia and related myeloid malignancies. Am J Hematol 2018;93(3):401–7. DOI:10.1002/ajh.25000
14. Goldberg A., Horvart T.Z., Hsu M. et al. Venetoclax combined with either a hypomethylating agent or low-dose cytarabine shows activity in relapsed and refractory myeloid malignancies. Blood. Published online 2017.
15. Aldoss I., Yang D., Aribi A. et al. Efficacy of the combination of venetoclax and hypomethylating agents in relapsed/refractory acute myeloid leukemia. Haematologica 2018;103(9):e404–7. DOI:10.3324/haematol.2018.188094
16. Gaut D., Burkenroad A., Duong T. et al. Venetoclax combination therapy in relapsed/refractory acute myeloid leukemia: a single institution experience. Leuk Res 2020;90:106314. DOI:10.1016/j.leukres.2020.106314
17. Bewersdorf J.P., Giri S., Wang R. et al. Venetoclax as monotherapy and in combination with hypomethylating agents or low dose cytarabine in relapsed and treatment refractory acute myeloid leukemia: a systematic review and meta-analysis. Haematologica 2020;105(11):2659–63. DOI:10.3324/haematol.2019.242826
18. Döhner H., Estey E., Grimwade D. et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood 2017;129(4):424–47. DOI:10.1182/blood-2016-08-733196
19. Jonas B.A., Pollyea D.A. How we use venetoclax with hypomethylating agents for the treatment of newly diagnosed patients with acute myeloid leukemia. Leukemia 2019;33(12):2795–804. DOI:10.1038/s41375-019-0612-8
20. Yamamoto K., Shinagawa A., DiNardo C.D. et al. Venetoclax plus azacitidine in Japanese patients with untreated acute myeloid leukemia ineligible for intensive chemotherapy. Jpn J Clin Oncol 2022;52(1):29–38. DOI:10.1093/jjco/hyab170
21. Гранаткин М.А., Никитин Е.А., Михайлов Е.С. и др. Комбинация азацитидина и венетоклакса в первой линии терапии у пожилых пациентов с острыми миелоидными лейкозами: первый опыт. Клиническая онкогематология 2022;15(3):282–8. DOI:10.21320/2500-2139-2022-15-3-282-288
Рецензия
Для цитирования:
Гранаткин М.А., Никитин Е.А., Кислова М.И., Михайлов Е.С., Доронин В.А., Миненко С.В., Окунева М.М., Антонова А.В., Дегтярева Н.В., Почтарь М.Е., Луговская С.А., Кобзев Ю.Н., Птушкин В.В., Римашевская Е.В. Комбинация гипометилирующих препаратов с ингибитором BCL-2 в лечении рецидива острого миелоидного лейкоза: опыт ГКБ им. С.П. Боткина. Онкогематология. 2023;18(1):12-19. https://doi.org/10.17650/1818-8346-2023-18-1-12-19
For citation:
Granatkin M.A., Nikitin E.A., Kislova M.I., Mikhailov E.S., Doronin V.A., Minenko S.V., Okuneva M.M., Antonova A.V., Degtyareva N.V., Pochtar M.E., Lugovskaya S.A., Kobzev Yu.N., Ptushkin V.V., Rimashevskaya E.V. Combination of hypomethylating agents and inhibitor of BCL-2 in treatment of patients with relapsed acute myeloid leukemia: S.P. Botkin hospital experience. Oncohematology. 2023;18(1):12-19. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/1818-8346-2023-18-1-12-19