Молекулярные механизмы лейкозогенеза
Аннотация
Журнал начинает публиковать цикл лекций для врачей, который посвящен молекулярным механизмам лейкозогенеза. Современная медицина находится на пороге появления большого количества лекарственных препаратов нового поколения, активность которых направлена на модулирование (активацию или подавление) функций определенных молекул-мишеней, которые участвуют в процессах лейкозогенеза. Такими мишенями могут быть ферменты, белки с другими (не ферментативными) функциями, геномная ДНК, мРНК или, например, определенные липидные компоненты клеточных мембран. Можно ожидать, что такая целенаправленная (таргетная) терапия существенно улучшит результаты лечения гематологических опухолей. Однако ее применение внесет кардинальные изменения в работу врача-онколога. Это связано с тем, что быстро совершенствующиеся методы молекулярной диагностики позволят в ближайшее время выявлять у пациентов не только специфичные для данного типа опухоли (рекуррентные) генетические аберрации, а целый спектр геномных нарушений. А так как эволюция каждой конкретной опухоли протекает по «индивидуальной» программе, то высока вероятность того, что комбинация различных аберраций в лейкозных клетках тоже будет иметь индивидуальный (пациент-специфичный) характер. Если при этом у врача «под рукой» будет целый набор таргетных препаратов, то это потребует от него умения самостоятельно составлять индивидуальный курс терапии для каждого пациента. Поэтому врач-гематолог должен разбираться в клеточных процессах, действие которых он собирается модулировать с помощью подобных препаратов. Например, знать, какие из них можно и нужно применять совместно, а для каких препаратов совместное применение бессмысленно или даже вредно. В небольшом цикле лекций невозможно рассмотреть важнейшие вопросы молекулярной биологии и генетики, но автор и не ставит перед собой такую задачу. Значительно важнее научить врача понимать ключевые механизмы взаимодействий между различными клеточными молекулами и то, как эти взаимодействия нарушаются в присутствии онкогенных белков. Опухолеродных молекул-мишеней много, а количество механизмов, с помощью которых они реализуют свой патологический потенциал, не так велико. Поэтому в первых лекциях будут рассмотрены основные молекулярные механизмы, нарушение функционирования которых чаще всего приводит к развитию лейкоза. В последующих лекциях будут описаны основные генетические аберрации, характерные для гематологических опухолей миелоидного и лимфоидного происхождения, а также таргетные препараты, применяемые в терапии этих заболеваний. Сегодня существует большое количество литературы по обсуждаемым вопросам, мы будем давать ссылки на опубликованные обзоры, отдавая предпочтение работам, которые находятся в открытом доступе в Интернете. В качестве «базового» источника используется вышедший 3 года назад цикл лекций Е. Б. Владимирской «Механизмы кроветворения и лейкемогенеза» [1], поэтому вопросы, которые подробно освещены в этой работе, здесь рассматриваться не будут. Так как многие ссылки будут даваться на англоязычную литературу, то в этом цикле лекций будут использоваться широко применяемые международные наименования белков и генов, а также будут приводиться английские названия основных терминов, расшифровываться аббревиатуры и объясняться (где это нужно и возможно) происхождения названий. В качестве введения в этимологию названий генов можно рассматривать материал, приведенный в Приложении 1.
Об авторе
Д. А. ДомнинскийРоссия
Дмитрий Анатольевич Домнинский
ФГУ Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии
Москва
Список литературы
1. Владимирская Е. Б. Механизмы кроветворения и лейкемогенеза (цикл лекций) / Е. Б. Владимирская. – М.: Династия, 2007.
2. Hanahan D., Weinberg R. The hallmarks of cancer. Cell 2000; 100 (1): 57–70.
3. Копнин Б. Неопластическая клетка: основные свойства и механизмы их возникновения / Б. Копнин // Практическая онкология. – 2002. – 3 (4): 229–35.
4. Colotta F., Allavena P., Sica A. et al. Cancer-related inflammation, the seventh hallmark of cancer: links to genetic instability. Carcinogenesis 2009; 30 (7): 1073–81.
5. Luo J., Solimini N., Elledge S. Principles of cancer therapy: oncogene and non-oncogene addiction. Cell 2009; 136 (5): 823–37.
6. Negrini S., Gorgoulis V., Halazonetis T. Genomic instability – an evolving hallmark of cancer. Nat Rev Mol Cell Biol 2010; 11 (3): 220–8.
7. Kelly L., Gilliland D. Genetics of myeloid leukemias. Annu Rev Genom Hum Genet 2002; 3: 179–98.
8. Radtke I., Mullighan C., Ishii M. et al. Genomic analysis reveals few genetic alterations in pediatric acute myeloid leukemia. PNAS 2009; 106 (31): 12944–9.
9. Stavropoulou V., Brault L., Schwaller J. Insights into molecular pathways for targeted therapeutics in acute leukaemia. Swiss Med Wkly 2010; 140: 1–8.
10. Чертков И. Л. Схема кроветворения / И. Л. Чертков, Н. И. Дризе, А. И. Воробьев // Терапевтический архив. – 2006. –7: 5–12.
11. Чертков И. Л. Дифференцировочный потенциал стволовых клеток (проблема пластичности) / И. Л. Чертков, Н. И. Дризе // Вестник РАМН. – 2005. – 10: 37–44.
12. Burda P., Laslo P., Stopka T. The role of PU.1 and GATA-1 transcription factors during normal and leukemogenic hematopoiesis. Leukemia 2010; 24 (7): 1249–57.
13. Graf T., Enver T. Forcing cells to change lineages. Nature 2009; 462: 587–94.
14. Ceredig R., Rolink A., Brown G. Models of haematopoiesis: seeing the wood for the trees. Nat Rev Immunol 2009; 9 (4): 293–300.
15. Orford K., Scadden D. Deconstructing stem cell self-renewal: genetic insights into cell-cycle regulation. Nat Rev Genet 2008; 9: 115–28.
16. Gangaraju V., Lin H. MicroRNAs: key regulators of stem cells. Nat Rev Mol Cell Biol 2009; 10: 116–25.
17. MacArthur B., Maayan A., Lemischka I. Systems biology of stem cell fate and cellular reprogramming. Nat Rev Mol Cell Biol 2009; 10: 672–81.
18. Hochedlinger K., Plath K. Epigenetic reprogramming and induced pluripotency. Development 2009; 136: 509–23.
19. Wang J., Dick J. Cancer stem cells: lessons from leukemia. Trends Cell Biol 2005; 15: 494–501.
20. Дризе Н. И. Различия между лейкозными и нормальными кроветворными стволовыми клетками / Н. И. Дризе // Онкогематология. – 2006. – 1–2: 5–9.
21. Maston G., Evans S., Green M. Transcriptional regulatory elements in the human genome. Annu Rev Genom Hum Genet 2006; 7: 29–59.
22. Fuda N., Ardehali B., Lis J. Defining mechanisms that regulate RNA polymerase II transcription in vivo. Nature 2009; 461: 186–92.
23. Georgopoulos K. Haematopoietic cell-fate decisions, chromatin regulation and ikaros. Nat Rev Immunol 2002; 2: 162–74.
24. Cloos P., Christensen J., Agger K. et al. Erasing the methyl mark: histone demethylases at the center of cellular differentiation and disease. Genes Dev 2008; 22: 1115–40.
25. Van Rooij E., Olson E. MicroRNAs: powerful new regulators of heart disease and provocative therapeutic targets. J Clin Invest 2007; 117 (9): 2369–76.
26. Jinek M., Doudna J. A three-dimensional view of the molecular machinery of RNA interference. Nature 2009; 457: 405–12.
27. Wang V. MicroRNA-based therapeutics for cancer. BioDrugs 2009; 23 (1): 15–23.
Рецензия
Для цитирования:
Домнинский Д.А. Молекулярные механизмы лейкозогенеза. Онкогематология. 2010;(4):49-56.
For citation:
Domninskiy D.A. Molecular mechanisms of leukemogenesis. Oncohematology. 2010;(4):49-56. (In Russ.)