Комбинированная химиоиммунотерапия больных неходжкинскими лимфомами из зрелых В-клеток возрастной группы до18 лет: результаты многоцентрового исследования НХЛ 2004 м с применением ритуксимаба и модифицированного протокола В-НХЛ БФМ 90

В статье представлены результаты лечения 61 больного (дети и подростки 2—17 лет, медиана 8,76 года) В-клеточными неходжкинскими лимфомами (В-НХЛ) III—IV стадий и острым В-клеточным лейкозом (В-ОЛЛ) по протоколу, включающему полихимиотерапию (ПХТ) и моноклональные антитела к рецептору В-клеток СD20 — ритуксимаб (Мабтера, «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд»). Протокол состоит из циторедуктивной фазы и 6 курсов ПХТ, аналогичных оригинальному протоколу B-NHL-BFM 90 за исключением 2 первых курсов, в которых доза метотрексата снижена с 5 до 1 г/м2/сут. Ритуксимаб в дозе 375 мг/м2 внутривенно вводился в день 0 первых 4 курсов ПХТ.

Четыре больных умерли в течение первых 3 нед терапии, у 2 констатирована первичная рефрактерность, ремиссии достигли 55 пациентов. Не было ни одного случая смерти больных, достигших ремиссии, рецидив (нейролейкоз у больного лимфомой Беркитта) развился только у 1 пациента. Длительная ремиссия продолжается у 54 (88%) больных. Показатели общей и бессобытийной выживаемости составили 0,9±0,04 при медиане наблюдения после окончания терапии 34 (12—53) мес. Авторы обсуждают тактику проведения такой комбинированной терапии, особенности констатации ремиссии, при том что у 1/3 больных при локальном контроле длительно выявлялось остаточное образование, для оценки которого проводились, кроме компьютерной и магнитно-резонансной томографии, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и/или повторная биопсия. Также есть основания для заключения, что при использовании таргетной терапии интенсивность химиотерапии при лечении таких опухолей может быть уменьшена. Авторы установили, что в случае применения таргетной терапии критерии оценки эффекта должны быть изменены, а для контроля ремиссии необходимо использовать максимально информативные методики (ПЭТ, оценка минимальной остаточной болезни на молекулярно-генетическом уровне).

1. Magrath I. B-Cell lymphoma/Burkitt lymphoma. In: Pediatric Lymphomas. Ed. H.J. Weinstein, M.M. Hudson, M.P. Link. Berlin, 2007. р. 142—68.

2. Magrath I. The non-Hodgkin’s lymphomas in children. In: Oxford Textbook of Oncology. Oxford: Oxford Medical Publications, 1995. p. 1809—51.

3. Murphy S.B., Bowman W.P., Abromowitch M. et al. Results of treatment of advanced-stage Burkitt’s lymphoma and B-cell (sIg+) acute lymphoblastic leukemia with high-dose fractionated cyclophosphamide and coordinated high-dose methotrexate and cytarabine. J Clin Oncol 1986;4:1732—9.

4. Pathology & Genetics. Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Ed. E.S. Jaffe, N.L. Harris, Y. Stein, J.W. Vardiman. Lion, 2001.

5. Reiter A., Schrappe M., Parwaresch R. et al. Non-Hodgkin’s lymphomas of childhood and adolescents: results of a treatment stratified for biologic subtypes and stage — a report of the BFM Group. J Clin Oncol 1995;13:359—72.

6. Patte C., Philip T., Rodary C. et al. High survival rate in advanced-stage B-cell lymphomas and leukemias without CNS involvement with a short intensive polychemotherapy: results from the French Pediatric Oncology Society of a randomized trial of 216 children. J Clin Oncol 1991;9:123—32.

7. Goldman S., Gerard M., Sposto R. et al. Excellent results in children and adolescents with isolated mature B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) (Burkitt): Report from the FAB International LMB study FAB/LMB 96. Proc Am Hem 2005;106:72a.

8. Patte С. Treatment strategies and outcome in childhood B-cell lymphoma. Ped Blood Cancer 2006;46(7):834.

9. Burkhardt B. Outcome of adolescents with NHL: the BFM experience. Ped Blood Cancer 2006;46(7):847.

10. Shiramizu B., Goldman S., Lynch J. et al. Minimal residual disease (MRD) assessment in children and adolescents with mature B-cell non-Hodgkin lymphoma (B-NHL): a Children’s Oncology Group report. Hematol meet report 2009;3(5):14.

11. Reiter A., Schrappe M., Tiemann M. et al. Improved treatment results in childhood B-cell neoplasms with tailored intensification of therapy: a report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group Trial NHL-BFM-90. Blood 1999;94(10):3294—306.

12. Cairo M.S., Sposto R., Gerrard M. et al. Risk factors associated with poor outcome in children and adolescents (c&a) with mature B-NHL: report of the FAB/LMB 96 Study. Hematol meet report 2009;3(5):20.

13. Semochkin S., Bobkova M., Kulikova S. et al. Modified NHL-BFM 90 protocol for adolescents and young adults with Burkitt lymnphoma (BL), mature B-cell ALL and diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). Hematol meet report 2009;3(5):53.

14. Morozova O., Slugin A., Mahonova L. et al. Treatment of childhood NHL with NHL-BFM 90/95 protocols. Hematol meet report 2009;3(5):94.

15. Minard-Colin V., Horikawa M., Xiu Y. Immune effector mechanisms of CD20 monoclonal antibodies. Hematol meet report 2009;3(5):19.

16. Pfreundshuh M., Trumper L., Glass B. et al. Randomized intergroup trial of first-line treatment for patients <60 years with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) with a CHOP-like regimen with and without the anti-CD20 antibody rituximab — early stopping after first interim analysis. Blood 2002;11:65.

17. Coiffer B., Lepage E., Brier J. et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002;346:235.

18. Hoelzer D., Hiddemann W., Baumann A. et al. High cure rate of adult Burkitt’s and other high grade NHL by the combination of short intensive chemotherapy cycles with rituximab. Haematologica 2007;92(1):151.

19. Meinhardt A., Burkhardt B., Zimmermann M. et al. Results of a phase II window study on rituximab in newly diagnosed pediatreic mature B-cell NHL / Burkitt’s leukemia (B-ALL). Hematol meet report 2009;3(5):21.

20. De Vries M.J., Veerman A.J., Zwaan C.M. Rituximab in three children with relapsed/refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia/Burkitt non-Hodgkin’s lymphoma. Br J Haematol 2004;25:414—5.

21. Самочатова Е.В., Шелихова Л.Н., Мякова Н.В. и др. Лечение неходжкинских лимфом и острого лимфобластного лейкоза из зрелых В-клеток (В-НХЛ/ОЛЛ) у детей и подростков с использованием интенсивной полихимиотерапии и ритуксимаба (протокол В-НХЛ 2004м): предварительные результаты. Гематол трансфузиол 2007;(6):9—17.

22. Samochatova E., Myakova N., Shelikhova L. et al. Preliminary results of treatment of pediatric advance-staged mature B-cell non-Hodgkin lymphomas/B-ALL with intensive hemotherapy + rituximab: effectiveness and toxicity. Ped Blood Cancer 2006;46(7):854.

23. Самочатова Е.В., Мякова Н.В., Литвинов Д.В. и др. Применение Ритуксимаба (Мабтера) в комбинированном лечении В-клеточных неходжкинских лимфом у детей: предварительные результаты. Вопр гематол онкол и иммунопатол педиатр 2004;3(4):54—60.

24. Самочатова Е.В., Шелихова Л.Н., Мякова Н.В. и др. Ритуксимаб (Мабтера) в лечении диффузных В-крупноклеточных лимфом у детей и подростков. Дет онкол 2007;(3—4):50—7.

25. Dunleavy K., Little R.F., Grant N. et al. Dose-adjusted EPOCH with rituximab (DA-EPOCH-R) has high efficacy and low toxicity in young adults with newly diagnosed Burkitt lymphoma — a prospective study of 25 patients. Hematol meet report 2009;3(5):52.

26. Goldman S., Lynch J., Harrison L. et al. Safety and kinetics of rituximab (R) following chemoimmunotherapy (R + FAB CT) in children and adolescents with mature B-cell non-Hodgkin lymphoma (B-NHL): a Children’s Oncology Group report. Hematol meet report 2009;3(5):81.

27. Gerrard M., Waxman I., Sposto R. et al. Primary mediastinal B-cell lymphoma (PMBL) in children (c) and adolescents (a) is associated with a significantly inferior prognosis: report of the FAB/LMB 96 Study Committee. Hematol meet report 2009;3(5):51.

28. Dunleavy K., Pittaluga S., Grant N. et al. The addition of rituximab to doseadjusted EPOCH (DA-EPOCH) obviates the need for radiation treatment in young adultes with primary mediastinal B-cell lymphoma. Hematol meet report 2009;3(5):50.

29. Menhardt A., Schadwill S., Zimmermann M. et al. Serum immunoglobulin levels in children and adolescents after B-NHL BFM chemotherapy with and without one dose of Rituximab. Hematol meet report 2009;3(5):23.

30. Sandlund J.T. Response evaluation: pediatric non-Hodgkin lymphoma. Hematol meet report 2009;3(5):11.

31. Cheson B., Pfister B., Juweid M. et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007;25(5):579—86.

32. Terui Y., Hatake K. Identification of CD20 mutations in malignant lymphonma: can they be predictors of response to rituximab? Clin Cancer Res 2009;15:2523.

33. Mussolin L., Pillon M., Tridello G. et al. Minimal disseminated disease identifies a poor prognosis subgroup among high risk Burkitt’s lymphoma patients. Hematol meet report 2009;3(5):12.