Эффективность терапии острого промиелоцитарного лейкоза у детей с использованием полностью трансретиноевой кислоты, цитозин-арабинозида и сниженных доз антрациклинов

Использование полностью трансретиноевой кислоты (all-trance retinoic acid — ATRA) резко улучшило результаты терапии острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ). Высокая эффективность российского протокола ОПЛ-93—98 у 62 детей и подростков с ОПЛ (бессобытийная — БСВ и общая — ОВ выживаемость составили 84±5% при частоте рецидивов 7%) была достигнута за счет применения высоких суммарных доз даунорубицина (495 мг/м2) и разовых доз АТRА (45 мг/м2). В связи с этим в протоколе ОПЛ-2003 сделана попытка уменьшить как острую, так и долгосрочную токсичность терапии за счет снижения суммарной дозы даунорубицина до 405 мг/м2 и разовой дозы АТRА до 25 мг/м2 при регулярном контроле минимальной резидуальной болезни с помощью молекулярного мониторинга специфического транскрипта PML/RARα. Анализ результатов лечения 61 больного (возраст от 1,3 года до 17 лет; медиана — 11,3 года) показал, что, несмотря на уменьшение интенсивности протокола, эффективность терапии в целом не снизилась — БСВ и ОВ составили 79±6 и 93±3% соответственно. Достоверное влияние на прогноз вероятности развития рецидива имеет молекулярная резистентность, т.е. сохранение транскрипта PML/RARα перед фазой поддерживающей терапии: вероятность рецидивирования в этой группе составляет 57%, тогда как различий по всем показателям эффективности между больными в зависимости от инициального лейкоцитоза нет. Всем 6 пациентам с рецидивами на протоколе ОПЛ-2003 проведена терапия триоксидом мышьяка и у всех получена не только клинико-гематологическая, но и молекулярная ремиссия, после достижения которой им были назначены миелоаблятивная терапия и аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Вторая ремиссия продолжается от 3 до 24 мес. Таким образом, снижение суммарной дозы антрациклинов и уменьшение дозы АТRА не ухудшили результатов терапии ОПЛ. Мониторинг минимальной резидуальной болезни перед началом поддерживающей терапии и в процессе ее проведения — обязательный компонент успешного лечения пациентов с ОПЛ. Триоксид мышьяка является эффективным препаратом для лечения рецидивов ОПЛ.

1. Bennett J.M., Catovsky D., Daniel M.T. et al. Proposals for the classification of the acute leukemias. Br J Haematol 1976;33:451—61.

2. Castaigne S., Chomienne C., Daniel M.T. et al. All-transretinoic acid as a differentiating therapy for acute promyelocytic leukemias. Blood 1990;76(9):1710—7.

3. Estey E. New Categories of Response in AML. Ann Hematol 2008;87:59—61.

4. Buchner T., Hiddemann W., Wormann B. et al. Double induction strategy for acute myeloid leukemia: the effect of high-dose cytarabine with mitoxantrone instead of standard-dose cytarabine with daunorubicin and 6-thioguanine: a randomized trial by the German AML Cooperative Group. Blood 1999;93(12):4116—24.

5. Fenaux P., Chevret S., Guerci A. et al. Long-term follow-up confirm the benefit of all-trans retinoic acid in APL. European APL group. Leukemia 2000;14:1371—7.

6. Ades L., Sans M., Chevret S. et al. Treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia (APL): a comparison of French-Belgian-Swiss and PETHEMA results. Blood 2008;111(3):1078—84.

7. Lo Coco F., Avvissati G., Diverio D. et al. Molecular evaluation of response to all-trans-retinoic acid therapy in patients with acute promyelocytic leukemia. Blood 1991;77:1657—9.

8. Cassinat B., Zassadovski F., Balitrand N. et al. Quantitation of minimal residual disease in acute promyelocytic leukemia patients with t(15;17) translocation using real-time RT-PCR. Leukemia 2000;14:324—8.

9. Ades L., Chevret S., Raffoux E. et al. Is cytarabine useful in the treatment of APL? Randomized trial from the European APL Group. J Clin Oncol 2006;24(36):5703—10.

10. Lo Coco F., Diverio D., Avvisati G. et al Therapy pf molecular relapse in acute promyelocytic leukemia. Blood 1999;94;2225—9.

11. Kelaidi C., Ades L., Chevret S. et al. Late first relapses in APL treated with alltrans- retinoic acid- and anthracyclinebased chemotherapy: the European APL group experience (APL 91 and APL 93 trials). Leukemia 2006;20;905—7.

12. Самочатова Е.В., Масчан А.А., Алейникова О.В. и др. Опыт лечения промиелоцитарного лейкоза у детей по протоколу с использованием трансретиноевой кислоты: результаты клиник России и Беларуси. Гематол трансфузиол 2000;45(1):6—10.

13. Беспалова А.В., Самочатова Е.В., Алейникова О.В. и др. Результаты лечения острого промиелоцитарного лейкоза у детей и подростков по данным мультицентрового исследования (Беларусь — Россия), Вопр гематол онкол иммунол у детей и подростков 2005;4(1):25—31.

14. Самочатова Е.В., Масчан А.А., Алейникова О.В. и др. Долгосрочные результаты комбинированного лечения острого промиелоцитарного лейкоза у детей и подростков с использованием геннонаправленной терапии. Тер арх 2007;(7):26—30.

15. Nasedkina T.V, Zharinov V.S., Isaeva E.A. et al Clinical screening of gene rearrangment in childhood leukemia using a multiplex PCR-microarray approach. Clin Cancer Res 2003;9:5620—9.

16. Van Dongen J., Macintyre E.A., Gabert J.A. et al. Standardized RT-PCR analysis of fusion gene transcripts from chromosome aberrations in acute leukemia for detection of minimal residual disease. Report of the BIOMED-1 Concerted Action: investigation of minimal residual disease in acute leukemia. Leukemia 1999;13:1901—28.

17. Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Amer Stat Assoc 1958;6:457—81.

18. Kalbfleisch J., Prentice R. The statistical analysis of failure time data. New York: John Wiley & Sons, 1980.

19. Gray R.J. A class of k-sample tests for comparing the cumulative incidence of a competing risk. Ann Stat 1988;16: 1141—54.

20. Ades L., Fenaux P. Treatment of acute promyelocytic leukemia (APL) — an update of the French—Belgian—Swiss Group experience. Ann Hematol 2008;87:21—3.

21. Bolufer P., Lo Coco F., Grimwade D. et al. Variability in the levels of PML-RAR alpha fusion transcript detected by the laboratories participating in an external quality control program using several reverse transcription polymerase chain reaction protocols. Haematologica 2001;86:570—6.