Прогностические факторы в мультицентровом исследовании лечения острого лимфобластного лейкоза у детей в протоколах Москва—Берлин

   Проанализирована значимость прогностических факторов эффективности терапии у детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), получающих терапию по протоколу ALL-MB-2002, в зависимости от группы риска. В исследование были включены 1544 первичных больных ОЛЛ в возрасте от 1 года до 18 лет, получавших лечение в 36 клиниках России и Беларуси в период с 15 апреля 2002 г. до 1 января 2008 г. Из 1544 больных, включенных в анализ, пациенты группы стандартного риска (SRG) составили 69,2 %, промежуточного риска (ImRG) — 24,5 % и 6,3 % пациентов были отнесены к группе высокого риска. Анализ, проведенный у пациентов SRG, продемонстрировал резкие различия в выживаемости между отдельными подгруппами больных. Выявлены достоверные различия в показателях выживаемости пациентов в зависимости от возраста (старше и младше 10 лет), инициального лейкоцитоза (более и менее 30 × 10 9 /л), инициального пальпаторного увеличения селезенки (более и менее 4 см из-под края реберной дуги) и параметров раннего ответа на терапию (8-й и 15-й день). При ретроспективном определении больных, относящихся к SRG, с использованием новых критериев (инициальный лейкоцитоз <30 × 10 9 /л; селезенка < 4 см), прогностическая значимость раннего ответа на терапию нивелировалась. Среди пациентов ImRG не обнаружено никаких достоверных различий в показателях бессобытийной, общей и безрецидивной выживаемости и риске развития изолированных нейрорецидивов в зависимости от инициального иммунофенотипа бластных клеток (Т-ОЛЛ/не-Т-ОЛЛ). Шестилетний кумулятивный риск развития изолированных нейрорецидивов не различался у пациентов с Т- и не-Т-ОЛЛ, однако был выше у больных с инициальным лейкоцитозом ≥ 100 × 10 9 /л независимо от иммунофенотипа. Наихудшие показатели выживаемости отмечены у пациентов с не-Т-ОЛЛ и количеством лейкоцитов ≥ 100 × 10 9 /л — бессобытийная выживаемость в этой подгруппе составила всего 58 ± 7 %. При проведении многофакторного анализа выявлено, что для пациентов с Т-ОЛЛ независимое прогностическое влияние на выживаемость оказывает только величина инициального лейкоцитоза (р = 0,0333), тогда как для больных не-Т-ОЛЛ независимое значение имеют возраст (р = 0,0063), инициальный лейкоцитоз (р = 0,0066) и наличие поражения центральной нервной системы (р = 0,0112).

Перенести в английский вариант

   Prognostic significance of different risk factors in children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) treating according to ALL-MB 2002 protocol depending on risk group is analyzed. 1544 primary patients aged from 1 to 18 years, treating in 36 clinics of Russia and Belarus from April, 15 th , 2002 to January, 1th, 2008, was included in the study. From 1544 patients included, 69.2% were standard risk group (SRG), 24.5 % — intermediate risk group (ImRG) and 6.3% — high risk group. The expressed differences in survival rate between certain patient’s subgroups were revealed. Significant survival differences according to age (older and younger 10 years), initial leukocyte count (more and less than 30 × 10 9 /l), spleen size (more and less 4 cm below a costal arch at a palpation) and early therapy response (8th and 15th days of induction) are revealed. At retrospective definition of SRG patients with use of new criteria (initial leukocytosis < 30 × 10 9 /l and spleen size <4 cm), prognostic significance of therapy response was leveled in this subgroup of patients. Among ImRG patients any significant differences in EFS, OS, RFS and cumulative risk of isolated CNS (CIR IN ) relapse according to blast cells immunophenotype (T-ALL/non-T-ALL) were not shown. 6-years CIRIN was not different between patients with T-ALL and non-T-ALL, however was high in patients with initial leukocyte count ≥ 100 × 10 9 /l irrespective to immunophenotype. The worst survival appeared in patients with non-T-ALL and leukocyte count ≥100 × 10 9 /l — EFS in this subgroup was only 58±7%. Only initial leukocytosis had prognostic significance for patients with T-ALL (р=0.0333), whereas age (р = 0.0063), initial leukocytosis (р = 0.0066) and CNS involvement (р = 0.0112) as independent prognostic factors for patients with non-T-ALL in multifactorial analysis was revealed.

1. Schultz K. R., Pullen D. J., Sather H. N. et al. Risk- and response-based classification of childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia: a combined analysis of prognostic markers from the Pediatric Oncology Group (POG) and Children’s Cancer Group (CCG). Blood 2007; 109: 926—35.

2. Vrooman L. M., Silverman L. B. Childhood acute lymphoblastic leukemia: update on prognostic factors. Curr Opin Pediatr 2009; 21: 1—8.

3. Smith M., Arthur D., Camitta B. et al. Uniform approach to risk classification and treatment assignment for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1996; 14: 18—24.

4. Margolin J. F., Poplack D. G. Acute lymphoblastic leukemia. In: Principles and practice of pediatric oncology, 3rd ed. P. A. Pizzo, D. G. Poplack, eds. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997.

5. Ritter J., Schrappe M. Clinical features and therapy of lymphoblastic leukemia. In: Paediatric hematology, 2nd ed. J. S. Lilleyman, I. M. Hann, V. S. Blanchette, eds. London: Churchill Livingstone, 1999.

6. Pui C.-H., Robison L. L., Look A. T. Acute lymphoblastic leukemia. Lancet 2008; 371: 1030—43.

7. Schrappe M., Stanulla M. Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. In: Treatment of acute leukemias. C.-H. Pui, ed. New Jersey, Totowa: Humana Press, 2003.

8. Карачунский А. И. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей: 6-летние результаты нерандомизированного моноцентрового исследования с минимальным сроком наблюдения 2 года / А. И. Карачунский [и др.] // Гематол. трансфузиол. – 1997. – 5: 14—8.

9. Мякова Н. В. Сравнительный анализ токсичности полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколам ALL-BFM-90m и ALL-MB-91 / Н. В. Мякова [и др.] // Педиатрия . –1997. – 4: 29—34.

10. Mastrangelo R., Poplack D. G., Bleyer W. A. et al. Report and recommendations of the Rome Workshop Concerning Poor-Prognosis Acute Lymphoblastic Leukemia in Children: Biologic bases for staging, stratification, and treatment. Med Pediatr Oncol 1986; 14: 191—4.

11. Kaplan E. L.., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 1958; 53: 457—81.

12. Wellek S. A log-rank test for equivalence of two survivor functions. Biometrics 1993; 49: 877—81.

13. Kalbfleisch J., Prentice R. The statistical analysis of failure time data. NY: John Wiley & Sons, 1980.

14. Gray R. J. A class of k-sample tests for comparing the cumulative incidence of a competing risk. Ann Stat 1988; 16: 1141—54.

15. Cox D. R. Regression models and life tables. J R Stat Soc 1972; 34: 187.

16. Карачунский А. И. Результаты мультицентрового исследования лечения острого лимфобластного лейкоза у детей по программам ALL-MB 91/ALL-BFM 90m: анализ эффективности и токсичности / А. И. Карачунский [и др.] // Тер. арх. – 2007. – (7): 19—26.

17. Verma A., Stock W. Management of adult acute lymphoblastic leukemia: moving toward a risk-adapted approach. Curr Opin Oncol 2001; 13 (1): 14—20.

18. Cataland S. R., Larson R. A. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia. In: Treatment of acute leukemias. C.-H. Pui, ed., New Jersey, Totowa: Humana Press, 2003.

19. Румянцева Ю. В. Применение высоких доз метотрексата у детей с острым лимфобластным лейкозом: промежуточные результаты лечения по протоколу ALL-MB-2002 / Ю. В. Румянцева [и др.] // Вопр. гематол., онкол., иммунопатол, педиатр. – 2009. – 8 (1): 18—26.