Полиморфизмы генов TPMT, NUDT15 и профиль токсичности 6-меркаптопурина у взрослых больных Ph-негативными острыми лимфобластными лейкозами/лимфомами при лечении по протоколу ОЛЛ-2016

Введение. препарат 6-меркаптопурин (6-Мп) включен в протоколы лечения как детей, так и взрослых больных острыми лимфобластными лейкозами/лимфомами (ОЛЛ/ЛБЛ). Известно, что индивидуальные различия переносимости 6-МП могут быть объяснены наличием полиморфизмов генов TPMT и NUDT15.

Цель исследования - определить профиль токсичности 6-МП у взрослых больных Ph-негативными ОЛЛ/ЛБЛ при лечении по протоколу Олл-2016 в зависимости от наличия полиморфизмов генов TPMT и NUDT15.

Материалы и методы. В исследование были включены 54 взрослых больных Ph-негативными ОЛЛ/ЛБЛ (40 мужчин и 14 женщин). Медиана возраста составила 31 (18-51) год. диагноз острого Т-лимфобластного лейкоза/лимфомы установлен у 29 больных, острого В-лимфобластного лейкоза/лимфомы - у 22, острого лейкоза со смешанным иммунофенотипом - у 3. Лечение проводили в рамках многоцентрового исследования ОЛЛ-2016 (ClinicalTrials.gov, NCT03462095). Всем больным методом аллель-специфической полимеразной цепной реакции в реальном времени было выполнено исследование по определению полиморфизмов генов NUDT15 (*2, *3) и TPMT (*2, *3A, *3B, *3C). В исследовании использовалась геномная дНк, выделенная из образцов периферической крови больных. для каждого больного на этапах индукции и консолидаций рассчитан процент полученной и должной дозы 6-Мп. На основании клинико-лабораторных данных проведен анализ токсичности.

Результаты. у 11 (20 %) больных выявлены полиморфизмы генов TPMT и NUDT15, которые значимо чаще определялись при остром В-лимфобластном лейкозе - в 7 (32 %) из 22 случаев (p <0,05). Меньшая доза 6-Мп была получена больными с полиморфизмами генов TPMT, NUDT15 только на этапе консолидации IV (p = 0,01). при анализе токсических осложнений на разных этапах терапии у больных как с полиморфизмами TPMT, NUDT15, так и с «диким» типом этих генов достоверных различий не отмечено (p >0,05).

Заключение. Различий в полученной дозе 6-МП и частоте токсических осложнений у взрослых больных Ph-негативными ОЛЛ/ЛБЛ с полиморфизмами TPMT и NUDT15 по сравнению с «диким» типом этих генов при лечении по протоколу ОЛЛ-2016 не выявлено (p >0,05). Необходимо проведение дальнейшего исследования по определению концентрации метаболитов 6-МП для более полного понимания особенностей метаболизма этого препарата.

1. Kato M., Manabe A. Treatment and biology of pediatric acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Int 2018;60(1):4-12. DOI: 10.1111/ped.13457

2. Moriyama T., Nishii R., Lin T.N. et al. The effects of inherited NUDT15 polymorphisms on thiopurine active metabolites in Japanese children with acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenet Genomics 2017;27(6):236-9. DOI: 10.1097/FPC.0000000000000282

3. Elion G.B., Hitchings G.H., Vanderwerff H. Antagonists of nucleic acid derivatives. VI. Purines. J Biol Chem 1951;192(2):505-18.

4. Zgheib N.K., Akika R., Mahfouz R. et al. NUDT15 and TPMT genetic polymorphisms are related to 6-mercaptopurine intolerance in children treated for acute lymphoblastic leukemia at the Children's Cancer Center of Lebanon. Pediatr Blood Cancer 2017;64(1):146-50. DOI: 10.1002/pbc.26189

5. Nielsen S.N., Grell K., Nersting J. et al. DNA-thioguanine nucleotide concentration and relapse-free survival during maintenance therapy of childhood acute lymphoblastic leukaemia (NOPHO ALL2008): a prospective substudy of a phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18(4):515-24. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30154-7

6. Garat A., Cauffiez C., Renault N. et al. Characterisation of novel defective thiopurine S-methyltransferase allelic variants. Biochem Pharmacol 2008;76(3):404-15. DOI: 10.1016/j.bcp.2008.05.009

7. Yu C.H., Chang Y.H., Wang D.S. et al. Determination of NUDT15 variants by targeted sequencing can identify compound heterozygosity in pediatric acute lymphoblastic leukemia patients. Sci Rep. 2020;10(1):1-8. DOI: 10.1038/s41598-020-71468-y

8. Chiengthong K., Ittiwut C., Muensri S. et al. NUDT15 c.415C>T increases risk of 6-mercaptopurine induced myelosuppression during maintenance therapy in children with acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 2016;101(1):e24-6. DOI: 10.3324/haematol.2015.134775

9. Wang L., Weinshilboum R. Thiopurine S-methyltransferase pharmacogenetics: Insights, challenges and future directions. Oncogene 2006;25(11):1629-38. DOI: 10.1038/sj.onc.1209372

10. Relling M.V., Schwab M., Whirl-Carrillo M. et al. Clinical pharmacogenetics implementation consortium guideline for thiopurine dosing based on TPMT and NUDT15 genotypes: 2018 update. Clin Pharmacol Ther 2019;105(5):1095-105. DOI: 10.1002/cpt.1304

11. Чупова Н.В. Генетический полиморфизм тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ) у детей с острыми лейкозами, жителей Российской Федерации. Авто-реф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2004.

12. Kotova E.S., Gavrilina O.A., Yakutik I.A. et al. The Role of genetic polymorphisms of TPMT and NUDT15 genes in adult patients with Ph-negative acute lymphoblastic leukemia in Russia. Blood 2020;136(Suppl_1):21-2. DOI: 10.1182/blood-2020-141804

13. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. Т. 1. М.: Практика, 2018. С. 571-617, 887-959.

14. Ткаченко П.Е., Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Клинические рекомендации по коррекции гепатотоксичности, индуцированной противоопухолевой терапией. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO 2019;3s2(9):595-608. DOI: 10.18027/2224-5057-2019-9-3s2-595-608

15. Gokbuget N., Hoelzer D., Arnold R. et al. Treatment of adult ALL according to protocols of the German Multicenter Study Group for Adult ALL (GMALL). Hematol Oncol Clin North Am 2000;14(6):1307-25. DOI: 10.1016/s0889-8588(05)70188-x

16. Mezzina N., Campbell Davies S.E., Ardizzone S. Nonbiological therapeutic management of ulcerative colitis. Expert Opin Pharmacother 2018;19(16):1747-57. DOI: 10.1080/14656566.2018.1525361

17. Yang J.J., Landier W., Yang W. et al. Inherited NUDT15 variant is a genetic determinant of mercaptopurine intolerance in children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2015;33(11):1235-42. DOI: 10.1200/JCO.2014.59.4671

18. Moriyama T., Nishii R., Perez-Andreu V. et al. NUDT15 polymorphisms alter thiopurine metabolism and hematopoietic toxicity. Nat Genet 2016;48(4):367-73. DOI: 10.1038/ng.3508

19. Zhou Y., Wang L., Zhai X.Y. et al. Precision therapy of 6-mercaptopurine in Chinese children with acute lymphoblastic leukaemia. Br J Clin Pharmacol 2020;86(8):1519-27. DOI: 10.1111/bcp.14258

20. Choi R., Sohn I., Kim M.J. et al. Pathway genes and metabolites in thiopurine therapy in Korean children with acute lymphoblastic leukaemia. Br J Clin Pharmacol 2019;85(7):1585-97. DOI: 10.1111/bcp.13943

21. Mao X., Yin R., Sun G. et al. Effects of TPMT, NUDT15, and ITPA genetic variants on 6-mercaptopurine toxicity for pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia in Yunnan of China. Front Pediatr 2021;9(October):1-8. DOI: 10.3389/fped.2021.719803

22. Kim H., Kang H.J., Kim H.J. et al. Pharmacogenetic analysis of pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia: a possible association between survival rate and ITPA polymorphism. PLoS One 2012;7(9):e45558. DOI: 10.1371/journal.pone.0045558