Применение помалидомида у пациентов c рефрактерным и рецидивирующим течением множественной миеломы: многоцентровое ретроспективное исследование

Введение. Возможности терапии пациентов с множественной миеломой при развитии двойной рефрактерности к бортезомибу и леналидомиду ограничены. Помалидомид - иммуномодулятор, зарегистрированный для лечения пациентов с двойной рефрактерностью множественной миеломы.

Цель исследования - оценить эффективность и переносимость помалидомида в повседневной клинической практике при лечении пациентов с двойной рефрактерностью множественной миеломы.

Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ лечения 71 пациента (36 женщин и 35 мужчин) с двойной рефрактерностью множественной миеломы; медиана возраста - 61 (35-79) год. у 53 (79,1 %) пациентов диагностирована III стадия заболевания по классификации Durie-Salmon, у 13 (19,4 %) - II стадия, у 1 (1,5 %) - I стадия, у 4 пациентов стадия заболевания неизвестна. Нефропатия в дебюте отмечена у 10 (15 %) пациентов, функция почек в норме - у 57 (85 %), данных о 4 пациентах нет. Большая часть пациентов (n = 68; 95,8 %) получали помалидомид в одной линии терапии, 3 (4,2 %) пациентам препарат назначали в составе двух линий терапии. Всего помалидомид применялся 74 раза. Медиана количества препаратов до назначения помалидомида составила 4 (2-9), в том числе таргетных препаратов - 2 (2-5). у 31 (43,6 %) пациента в 1-й ремиссии проведена высокодозная химиотерапия с поддержкой собственными стволовыми клетками. помалидомид применяли либо в комбинации с низкими дозами дексаметазона (схема «помалидомид + дексаметазон»; n = 44; 59,4 %), либо в составе трехкомпонентных схем терапии (n = 30; 40,6 %). В составе комбинированных схем назначали препараты, к которым ранее была констатирована рефрактерность (n = 22; 73,3 %), или полученные пациентом впервые (n = 8; 26,7 %). у 44 (61,9 %) пациентов продолжительность заболевания перед назначением помалидомидсодержащих схем составила 3 года и более, медиана - 63,5 (37-184) мес. У 27 (38,1 %) пациентов помалидомид был назначен в течение менее 3 лет от начала заболевания, медиана - 21 (6-36) мес. Первичной конечной точкой исследования была оценка выживаемости без прогрессирования. В качестве вторичных конечных точек проанализированы переносимость помалидомида и частота ответа. Исследована также значимость пола, стадии по Международной системе стадирования и классификации Durie-Salmon, иммунохимического варианта, предлеченности и выбора 3-го препарата в прогнозировании ответа, нежелательных явлений и выживаемости без прогрессирования.

Результаты. Медиана общей выживаемости от начала терапии помалидомидом составила 6 (0,5-42) мес при медиане наблюдения 12 (1-50) мес. Медиана времени от верификации диагноза до назначения помалидомида -44,5 (6-184) мес. Медиана числа курсов терапии с помалидомидом составила 3 (1-30) (межквартильный диапазон 2-7 курсов). Медиана выживаемости без прогрессирования составила 4 (1-30) мес. Нежелательные явления зарегистрированы в 34 (46,5 %) эпизодах помалидомидсодержащей терапии. Наиболее частыми нежелательными явлениями были нейтропения III-IV степеней (n = 14; 41,3 %), инфекционные осложнения (n = 7; 20,7 %), а также астенический синдром с ограничением повседневной активности (n = 6; 20,6 %). Частота нежелательных явлений оказалась выше у пациентов, получавших трехкомпонентные схемы, по сравнению с двухкомпонентными: 43,3 % (n = 13) и 27,2 % (n = 12) соответственно (p = 0,008). Частота ответа на противоопухолевую терапию составила 70 % (n = 52). Статистически значимых различий в выживаемости без прогрессирования в зависимости от варианта терапии с помалидомидом (двух- или трехкомпонентная схема) не выявлено.

Заключение. Схема «помалидомид + дексаметазон» менее токсична и одинаково действенна по сравнению с трехкомпонентной терапией, включающей препарат с констатированной ранее рефрактерностью. В повседневной клинической практике помалидомидсодержащие схемы эффективны у большинства пациентов, в том числе тяжело предлеченных.

1. SEER stat fact sheets: myeloma. National Institutes of Health, National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Available at: http://seer.cancer.gov/statfacts/html/mulmy.html (accessed January 16, 2016).

2. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. 250 с.

3. Лучинин А.С., Семочкин С.В., Минаева Н.В. и др. Эпидемиология множественной миеломы по данным анализа популяционного регистра Кировской области. Онкогематология 2017;12(3):50-6. DOI: 10.17650/1818-83462017-12-3-50-56

4. Kyle R.A., Steensma D.P. History of multiple myeloma. Recent Results Cancer Res 2011;183:3-23. DOI: 10.1007/978-3-540-85772-3_1

5. Blokhin N., Larionov L., Perevodchi-kova N. et al. Clinical experiences with sarcolysin in neoplastic diseases. Ann N Y Acad Sci 1958;68(3):1128-32.

6. Стволовые клетки - от трансплантации костного мозга к клеточной терапии. Актовая речь Б.В. Афанасьева к 115-летию ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России (20.12.2012).

7. Moreau P., San Miguel J., Sonneveld P. et al. ESMO Guidelines Committee. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017;28(Suppl 4):iv52-61. DOI: 10.1093/annonc/mdx096

8. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под руководством И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2018. 324 с. [Russian clinical guidelines for the diagnosis and treatment of lymphoproliferative diseases. Under the guidance of I.V. Poddubnaya, V.G. Savchenko. Moscow: Buki Vedi, 2018. 324 р. (In Russ.)].

9. Kumar S.K., Lee J.H., Lahuerta J.J. et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia 2012;26(1):149-57. DOI: 10.1038/leu.2011

10. Потапенко В.Г., Котова Н.А., Забутова Ю.В. и др. Частота развития резистентности к бортезомибу и леналидомиду у больных с множественной миеломой. Опыт одного центра. Тезисы XIV симпозиума памяти Р.М. Горбачевой «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Генная и клеточная терапия». Клеточная терапия и трансплантация 2021;10(3):35-6.

11. Ocio E.M., Fernandez-Lazaro D., San-Segundo L. et al. In vivo murine model of acquired resistance in myeloma reveals differential mechanisms for lenalidomide and pomalidomide in combination with dexamethasone. Leukemia 2015;29(3):705-14. DOI: 10.1038/leu.2014.238

12. Quach H., Ritchie D., Stewart A.K. et al. Mechanism of action of immunomodulatory drugs (IMiDS) in multiple myeloma. Leukemia 2010;24(1):22-32. DOI: 10.1038/leu.2009.236

13. Richardson P.G., Siegel D., Baz R. et al. Phase 1 study of pomalidomide MTD, safety, and efficacy in patients with refractory multiple myeloma who have received lenalidomide and bortezomib. Blood 2013;121(11):1961-7. DOI: 10.1182/blood-2012-08-450742

14. Decaux O., Macro M., Gourgou S. et al. Four-year interim analysis of Miroir, a French multicenter, non-interventional study of pomalidomide in relapsed/ refractory multiple myeloma. Blood 2019;134(Suppl 1):1836. DOI: 10.1182/blood-2019-124484

15. Miguel J.S., Weisel K., Moreau P. et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14(11):1055-66. DOI: 10.1016/S1470-2045(13)70380-2

16. Петров А.В., Моторин Д.В., Покровская О.С. и др. Опыт применения помалидомида в комбинации с низкими дозами дексаметазона при множественной миеломе с «двойной рефрактерностью». Клиническая онкогематология 2017;10(3):372-80. DOI: 10.21320/2500-21392017-10-3-372-380

17. Dimopoulos M., Bringhen S., Anttila P. et al. Isatuximab as monotherapy and combined with dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Blood 2021;137(9):1154-65. DOI: 10.1182/blood.2020008209

18. Gross Z., Rahbari A., Wirtschafter E. et al. Elotuzumab and dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma patients: a retrospective study. Eur J Haematol 2018;100(6):621-3. DOI: 10.1111/ejh.13058

19. Ailawadhi S., Sexton R., Lentzsch S. et al. Low-dose versus high-dose carfilzomib with dexamethasone (S1304) in patients with relapsed-refractory multiple myeloma. Clin Cancer Res 2020;26(15):3969-78. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-1997

20. Lonial S., Weiss B.M., Usmani S.Z. et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet 2016;387(10027):1551-60. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)01120-4

21. Attal M., Richardson P.G., Rajkumar S.V. et al. Isatuximab plus pomalidomide and low-dose dexamethasone versus pomalidomide and low-dose dexamethasone in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (ICARIA-MM): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. ICARIA-MM study group. Lancet 2019;394(10214):2096-107. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32556-5

22. Dimopoulos M.A., Palumbo A., Corradini P. et al. Safety and efficacy of pomalidomide plus low-dose dexamethasone in STRATUS (MM-010): a phase 3b study in refractory multiple myeloma. Blood 2016;128(4):497-503. DOI: 10.1182/blood-2016-02-700872

23. Dimopoulos M.A., Dytfeld D., Grosicki S. et al. Elotuzumab plus pomalidomide and dexamethasone for multiple myeloma. Engl J Med 2018;379(19):1811-22. DOI: 10.1056/NEJMoa1805762

24. Larocca A., Montefusco V., Bringhen S. et al. Pomalidomide, cyclophosphamide, and prednisone for relapsed/refractory multiple myeloma: a multicenter phase 1/2 open-label study. Blood 2013;122(16):2799-806. DOI: 10.1182/blood-2013-03-488676

25. Lee H.S., Kim K., Kim S.J. et al. Pomalidomide, cyclophosphamide, and dexamethasone for elderly patients with relapsed and refractory multiple myeloma: a study of the Korean Multiple Myeloma Working Party (KMMWP-164 study). Am J Hematol 2020;95(4):413-21. DOI: 10.1002/ajh.25726

26. Swerdlow S., Campo E., Harris N. et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues, 4th revise. Lyon, France: IARC Press, 2017.

27. Kumar S., Paiva B., Anderson K. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol 2016;17(8):e328-46. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30206-6

28. Baz R.C., Martin T.G.3rd, Lin H.Y. et al. Randomized multicenter phase 2 study of pomalidomide, cyclophosphamide, and dexamethasone in relapsed refractory myeloma. Blood 2016;127(21):2561-8. DOI: 10.1182/blood-2015-11-682518

29. Nooka A.K., Joseph N.S., Kaufman J.L. et al. Clinical efficacy of daratumumab, pomalidomide, and dexamethasone in patients with relapsed or refractory myeloma: utility of re-treatment with daratumumab among refractory patients. Cancer 2019;125(17):2991-3000. DOI: 10.1002/cncr.32178

30. Инструкция к препарату «Помалидомид».

31. Lacy M.Q., Hayman S.R., Gertz M.A. et al. Pomalidomide (CC4047) plus low-dose dexamethasone as therapy for relapsed multiple myeloma. J Clin Oncol 2009;27(30):5008-14. DOI: 10.1200/JCO.2009.23.6802

32. Lacy M.Q., Allred J.B., Gertz M.A. et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone in myeloma refractory to both bortezomib and lenalidomide: comparison of 2 dosing strategies in dualrefractory disease. Blood 2011;118(11):2970-5. DOI: 10.1182/blood-2011-04-348896

33. Порунова В.В. Результаты терапии пациентов с множественной миеломой в сочетании с костными и/или экстрамедуллярными плазмоцитомами. Гематология и трансфузиология 2020;65(прил. 1):204.

34. Short K.D., Rajkumar S.V., Larson D. et al. Incidence of extramedullary disease in patients with multiple myeloma in the era of novel therapy, and the activity of pomalidomide on extramedullary myeloma. Leukemia 2011;25(6):906-8. DOI: 10.1038/leu.2011.29

35. Jimenez-Segura R., Granell M., Gironella M. et al. Pomalidomide-dexamethasone for treatment of soft-tissue plasmacytomas in patients with relapsed/ refractory multiple myeloma. Eur J Haematol 2019;102(5):389-94. DOI: 10.1111/ejh.13217

36. Soekojo C.Y., Kim K., Huang S.Y. et al. Pomalidomide and dexamethasone combination with additional cyclophosphamide in relapsed/refractory multiple myeloma (AMN001) - a trial by the Asian Myeloma Network. Blood Cancer J 2019;9(10):83. DOI: 10.1038/s41408-019-0245-1

37. Dimopoulos M., Weisel K., Moreau P. et al. Pomalidomide, bortezomib, and dexamethasone for multiple myeloma previously treated with lenalidomide (OPTIMISMM): outcomes by prior treatment at first relapse. Leukemia 2021;35(6):1722-31. DOI: 10.1038/s41375-020-01021-3

38. Поддубная И.В., Тумян Г.С., Трофимова О.П. и др. Особенности ведения он-когематологических пациентов в условиях пандемии COVID-19. Современная онкология 2020;22(3): 45-58. DOI: 10.26442/18151434.2020.3.200152

39. Terpos E., Engelhardt M., Cook G. et al. Management of patients with multiple myeloma in the era of COVID-19 pandemic: a consensus paper from the European Myeloma Network (EMN). Leukemia 2020;34(8):2000-11. DOI: 10.1038/s41375-020-0876-z

40. Malard F., Mohty M. Management of patients with multiple myeloma during the COVID-19 pandemic. Lancet Haematol 2020;7(6):e435-7. DOI: 10.1016/S2352-3026(20)30124-1