Профилактика и лечение бортезомибиндуцированной нейропатии у пациентов с множественной миеломой

Ингибиторы протеасомы и иммуномодуляторы (IMiDs), прежде всего бортезомиб и леналидомид, стали важными компонентами лечения как впервые диагностированной, так и рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломы, обеспечившими значительный прогресс в терапии этого заболевания. К сожалению, периферическая нейропатия (ПН), представляющая собой дозолимитирующую токсичность бортезомиба, в определенной степени ограничивает его применение. Нейротоксичность снижает качество жизни пациента, часто требует уменьшения дозировок или полной отмены терапии, что оказывает влияние на конечную эффективность лечения. Чрезвычайно важно своевременно выявлять предрасполагающие к развитию ПН сопутствующие состояния, такие как сахарный диабет, дефицит витамина B₁₂ и вирусные инфекции, а также регулярно мониторировать неврологические симптомы с использованием соответствующих оценочных шкал. Обычно бортезомибиндуцированная ПН представляет собой дистальную сенсорную аксонопатию по типу «перчаток и носков», характеризующуюся онемением, чувствами жжения, покалывания и болью. Проявления моторной нейропатии редки. На протяжении лечения части пациентов требуется коррекция дозы бортезомиба. Для купирования неврологической боли чаще всего применяют противосудорожные препараты (прегабалин, габапентин, карбамазепин и др.) и трициклические антидепрессанты (амитриптилин). Акцент данного обзора сделан на клинических проявлениях бортезомибиндуцированной ПН, современном понимании патофизиологических механизмов, лежащих в ее основе, а также на клинических и фармакологических принципах профилактики и лечения этого осложнения. В частности, новые ингибиторы протеасом, такие как иксазомиб и карфилзомиб, не обладают столь выраженной нейротоксичностью, как бортезомиб. Раннее переключение внутри класса ингибиторов протеасомы с бортезомиба на пероральный иксазомиб является важным подходом по предотвращению тяжелой лекарственной ПН. Успешность данного подхода иллюстрируется собственным клиническим наблюдением раннего переключения с индукции на основе бортезомиба на программу IRd (иксазомиб, леналидомид, дексаметазон).

1. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Рехтина И.Г. и др. Множественная миелома. Современная онкология 2020;22(4):6–28. DOI:10.26442/18151434.2020.4.200457.

2. Лучинин А.С., Семочкин С.В., Минаева Н.В. и др. Эпидемиология множественной миеломы по данным анализа популяционного регистра Кировской области. Онкогематология 2017;12(3):50–6. DOI:10.17650/1818-8346201712-3-50-56.

3. Kanas G., Clark O., Keeven K. et al. Estimate of multiple myeloma patients by line of therapy in the USA: populationlevel projections 2020–2025. National Future Oncol 2021;17(8):921–30. DOI:10.2217/fon-2020-0970.

4. Скворцова Н.В., Поспелова Т.И., Нечунаева И.Н. и др. Эффективность повторной терапии бортезомибом у пациентов с рефрактерными и рецидивирующими формами множественной миеломы. Сибирский научный медицинский журнал 2013;33(1):76–81.

5. Бессмельцев С.С., Карягина Е.В., Стельмашенко Л.В. и др. Частота, характеристика и методы лечения периферической нейропатии у больных множественной миеломой, получающих бортезомиб (Велкейд). Онкогематология 2008;52(3):52–62.

6. Leone C., Federico V., La Cesa S. et al. An observational study assessing peripheral neuropathy related to multiple myeloma. Neurol Sci 2016;37(7):1141–3. DOI:10.1007/s10072-016-2542-9.

7. Ballegaard M., Nelson L.M., Gimsing P. Comparing neuropathy in multiple myeloma and AL amyloidosis. J Peripher Nerv Syst 2021;26(1):75–82. DOI:10.1111/jns.12428.

8. Dispenzieri A., Kyle R.A. Neurological aspects of multiple myeloma and related disorders. Best Pract Res Clin Haematol 2005;18(4):673–88. DOI:10.1016/j.beha.2005.01.024.

9. Зырина Г.В., Слюсарь Т.А. Клиникопсихологические особенности болевого синдрома при множественной миеломе. Медицинский алфавит 2020;(22):26–9. DOI:10.33667/2078-5631-2020-22-26-29.

10. Dalakas M.C. Advances in the diagnosis, immunopathogenesis and therapies of IgM-anti-MAG antibody-mediated neuropathies. Ther Adv Neurol Disord 2018;11:1756285617746640. DOI:10.1177/1756285617746640.

11. Dispenzieri A. POEMS syndrome: 2021 Update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol 2021;96(7): 872–88. DOI:10.1002/ajh.26240.

12. Пирадов М.А., Супонева Н.А., Гинзберг М.А. и др. POEMS-синдром: обзор литературы и описание клинических наблюдений. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2014;114(4):4–10.

13. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. и др. Сахарный диабет в Российской Федерации: распространенность, заболеваемость, смертность, параметры углеводного обмена и структура сахароснижающей терапии по данным Федерального регистра сахарного диабета, статус 2017 г. Сахарный диабет 2018;21(3):144–59. DOI:10.14341/DM9686.

14. Braschi C., Doucette J., Chariet A. Characteristics of vitamin B12 deficiency in patients with plasma cell disorders. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2017;17(12):e65–9. DOI:10.1016/j.clml.2017.07.001.

15. Stubblefield M.D., Burstein H.J., Burton A.W. et al. NCCN task force report: management of neuropathy in cancer. J Natl Compr Canc Netw 2009;7(S5):S1–26. DOI:10.6004/jnccn.2009.0078.

16. Selvy M., Kerckhove N., Pereira B. et al. Prevalence of chemotherapy-induced peripheral neuropathy in multiple myeloma patients and its impact on quality of life: a single center cross-sectional study. Front Pharmacol 2021;12:637593. DOI:10.3389/fphar.2021.637593.

17. Степанова Н.В., Мачюлайтене Е.Р., Салогуб Г.Н., Мельникова Е.В. Нейротоксичность бортезомиба в лечении множественной миеломы: опыт одного центра и обзор литературы. Онкогематология 2009;4(1):21–8.

18. Яковлев А.А., Яковлева М.В. Клинические особенности периферической нейропатии при парапротеинемических гемобластозах. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2014;114(10):5–8.

19. Velasco R., Alberti P., Bruna J. et al. Bortezomib and other proteosome inhibitors-induced peripheral neurotoxicity: from pathogenesis to treatment. J Peripher Nerv Syst 2019;24(S2):S52–62. DOI:10.1111/jns.12338.

20. Семочкин С.В. Новые ингибиторы протеасомы в терапии множественной миеломы. Онкогематология 2019;14(2):29–40. DOI:10.17650/18188346-2019-14-2-29-40.

21. Schmidt M.F., Gan Z.Y., Komander D., Dewson G. Ubiquitin signalling in neurodegeneration: mechanisms and therapeutic opportunities. Cell Death Differ 2021;28(2):570–90. DOI:10.1038/s41418-020-00706-7.

22. Yan W., Wu Z., Zhang Y. et al. The molecular and cellular insight into the toxicology of bortezomib-induced peripheral neuropathy. Biomed Pharmacother 2021;142:112068. DOI:10.1016/j.biopha.2021.112068.

23. Richardson P.G., Sonneveld P., Schuster M.W., et al. Reversibility of symptomatic peripheral neuropathy with bortezomib in the phase III APEX trial in relapsed multiple myeloma: impact of a dose-modification guideline. Br J Haematol 2009;144(6):895–903. DOI:10.1111/j.1365-2141.2008.07573.x.

24. Arnulf B., Pylypenko H., Grosicki S. et al. Updated survival analysis of a randomized phase III study of subcutaneous versus intravenous bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma. Haematologica 2012;97(12):1925–8. DOI:10.3324/haematol.2012.067793.

25. Dimopoulos M.A., Moreau P., Palumbo A. et al. Carfilzomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR): a randomised, phase 3, open-label, multicentre study. Lancet Oncol 2016;17(1):27–38. DOI:10.1016/S1470-2045(15)00464-7.

26. Sonneveld P., Schmidt-Wolf I., van der Holt B. et al. Bortezomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of the randomized phase III HOVON-65/GMMG-HD4 trial. J Clin Oncol 2012;30(24):2946–55. DOI:10.1200/JCO.2011.39.6820.

27. Mateos M.V., Dimopoulos M.A., Cavo M. et al. Daratumumab plus bortezomib, melphalan, and prednisone for untreated myeloma. N Engl J Med 2018;378(6): 518–28. DOI:10.1056/NEJMoa1714678.

28. Loprinzi C.L., Lacchetti C., Bleeker J. et al. Prevention and management of chemotherapy-induced peripheral neuropathy in survivors of adult cancers: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol 2020;38(28):3325–48. DOI:10.1200/JCO.20.01399.

29. Li Y., Lustberg M.B., Hu S. Emerging pharmacological and non-pharmacological therapeutics for prevention and treatment of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Cancers (Basel) 2021;13(4):766. DOI:10.3390/cancers13040766.

30. Захария О.И., Дробышев В.А., Поспелова Т.И. Применение динамической электронейростимуляции в коррекции болевого синдрома при лекарственноиндуцированной периферической нейропатии у пациентов с множественной миеломой. Journal of Siberian Medical Sciences 2018;3:4–10.

31. Moreau P., Masszi T., Grzasko N. et al. Oral ixazomib, lenalidomide, and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med 2016;374(17):1621–34. DOI:10.1056/NEJMoa1516282.

32. Manda S., Yimer H.A., Noga S.J. et al. feasibility of long-term proteasome inhibition in multiple myeloma by in-class transition from bortezomib to ixazomib. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2020;20(11):e910–25. DOI:10.1016/j.clml.2020.06.024.

33. Hulin C., de la Rubia J., Dimopoulos M.A. et al. Bortezomib retreatment for relapsed and refractory multiple myeloma in realworld clinical practice. Health Sci Rep 2019;2(1):e104. DOI:10.1002/hsr2.104.