Ассоциация рSTAT3, pSyk с экспрессией белков c-Myc, р53, BCL2 и выживаемостью больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой

Введение. Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) – одна из самых частых неходжкинских лимфом. Эффективность терапии R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, гидроксидаунорубицин, онковин, преднизолон) отмечена примерно у 60 % пациентов, в 20–30 % случаев ДВККЛ характеризуется резистентным/рефрактерным течением. Клинические прогностические критерии не позволяют точно определить прогноз заболевания. В связи с этим на сегодняшний день проблема разработки дополнительных предикторов течения ДВККЛ остается актуальной и непосредственно связана с патогенезом заболевания.
Цель исследования – определить связь рSTAT3, pSyk с экспрессией белков c-Myc, р53, BCL2 и выживаемостью больных ДВККЛ.
Материалы и методы. Для исследования использовали биоптаты лимфатических узлов и других органов и тканей, полученные от 100 пациентов с впервые установленным диагнозом ДВККЛ. Все больные получали стандартную иммунохимиотерапию по схеме R-CHOP. Определение относительного количества экспрессирующих рSTAT3, pSyk опухолевых клеток проводили с помощью иммуногистохимического и морфометрического методов. Пороговое значение экспрессии белков вычисляли с применением ROC-анализа: для рSTAT3 оно составило 68 % положительных опухолевых клеток, для рSyk – 28 %. Взаимосвязь рSTAT3, pSyk с экспрессией с-Myc, p53, BCL2 определяли с помощью χ2 -критерия Пирсона. Общую (ОВ) и беспрогрессивную (БПВ) выживаемость рассчитывали по методу Каплана– Майера (log-rank-тест).
Результаты. Установлена ассоциация гиперэкспрессии рSTAT3 с высоким содержанием в опухолевых клетках транскрипционных факторов с-Myc и р53 (р = 0,015 и р = 0,010 соответственно). В группе обследованных с высокой экспрессией pSTAT3 показатели 5-летней ОВ и БПВ были ниже, а риск возникновения летального исхода и прогрессирования заболевания почти в 1,5 раза выше, чем у больных с низкой экспрессией белка (р = 0,015 и р = 0,011 соответственно). При анализе коэкспрессии рSTAT3 и рSyk низкая ОВ и БПВ зарегистрирована у пациентов с одновременно высокой экспрессией указанных белков. При таком сочетании маркеров вероятность наступления неблагоприятного события у больных при расчете ОВ увеличивалась в 2,9 раза (р = 0,003; отношение рисков 2,9; 95 % доверительный интервал 1,43–5,85), при анализе БПВ – в 2,3 раза (р = 0,021; отношение рисков 2,3; 95 % доверительный интервал 1,14–4,87) по сравнению с другими вариантами их совместной экспрессии.
Заключение. Гиперэкспрессия pSTAТ3 ассоциируется с неблагоприятными биологическими характеристиками ДВККЛ и низкой выживаемостью пациентов. Сочетанная надпороговая экспрессия рSTAT3 и рSyk связана с более низкими показателями ОВ и БПВ по сравнению с их изолированной экспрессией.

1. Bahar T., Chowdhury Z.Z., Rahman Sh. et al. Clinicopathological correlation with outcome of diffuse large B cell lymphoma: experience in a specialized cancer care centre in Bangladesh. J Medicine 2021;22(1):3–6. DOI:10.3329/jom.v22i1.51383.

2. Ванеева Е.В., Росин В.А., Дьяконов Д.А. и др. Оценка прогностического значения экспрессии pSTAT3 при диффузной В-крупноклеточной лимфоме на российской выборке пациентов. Сибирский научный медицинский журнал 2019;39(5):125–33. DOI:10.15372/SMMJ20190515.

3. Mondello P., Mian M. Frontline treatment of diffuse large B-cell lymphoma: Beyond R-CHOP. Hematol Oncol 2019;37(4):333–44. DOI:10.1002/hon.2613.

4. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 4th edn. Lyon, France: IARC, 2017.

5. Roschewski M., Staudt L.M., Wilson W.H. et al. Diffuse large B-cell lymphoma treatment approaches in the molecular era. Nat Rev Clin Oncol 2014;11(1):12–23. DOI:10.1038/nrclinonc.2013.197.

6. Мисюрина А.Е., Кравченко С.К., Обухова Т.Н. и др. Экспрессия белков MYC и BCL2 у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Клиническая онкогематология 2015;1(8):44–53.

7. Расторгуев С.М., Королева Д.А., Булыгина Е.С. и др. Клиническое и прогностическое значение молекулярных маркеров диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Клиническая онкогематология 2019;12(1):95–100. DOI:10.21320/2500-2139-201912-1-95-100.

8. Miao Y., Medeiros L., Xu-Monette Z.Y. et al. Dysregulation of cell survival in diffuse large B cell lymphoma: mechanisms and therapeutic targets. Front Oncol 2019;9:1–17. DOI:10.3389/fonc.2019.00107.

9. Brachet-Botineau M., Polomski M., Neubauer A. et al. Pharmacological inhibition of oncogenic STAT3 and STAT5 signaling in hematopoietic cancers. Cancers 2020;12:240. DOI:10.3390/cancers12010240.

10. Seda V., Mraz M. Eur B-cell receptor signalling and its crosstalk with other pathways in normal and malignant cells. J Haematol 2014;94(3):193–205. DOI:10.1111/ejh.12427.

11. Никитин E.A. Передача сигнала через B-клеточный рецептор: механизмы и ингибиторы. Клиническая онкогематология 2014;7(3):251–63.

12. Wossning T., Herzog S., Köhler F. et al. Deregulated Syk inhibits di_erentiation and induces growth factor-independent proliferation of pre-B cells. J Exp Med 2006;203:2829–40. DOI:10.1084/jem.20060967.

13. Liu H., Zhu L., Sun C. et al. Clinical significance and prognostic value of STAT3 expression in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab-CHOP therapy. Int J Clin Exp Med 2016;9(6):9356–64.

14. Ковригина А.М., Байков В.В. Патоморфологическая дифференциальная диагностика первичного миелофиброза. Учебное пособие. М., СПб.: Новартис Фарма, 2014. 11 c.

15. Kolosenko I., Yu Y., Busker S. et al. Identification of novel small molecules that inhibit STAT3-dependent transcription and function. PLoS One 2017;12(6): e0178844. DOI:10.1371/journal.pone.

16. Fei Y., Yu J., Li Y. et al. Plasma soluble PD-L1 and STAT3 predict the prognosis in diffuse large B cell lymphoma patients. J Cancer 2020;11(23):7001–8. DOI:10.7150/jca.47816.

17. Ok C.J., Xu-Monette Z.Y., Tzankov A. et al. STAT3 expression and clinical inplications in de novo diffuse large B cell lymphoma: a report from the International DLBCL RituximabCHOP consortium program. Blood 2013;122:365. DOI:10.1182/blood.V122.21.365.365.