Сопоставление экспрессии гена MAGE-C1 и белка mage-c1 у первичных больных множественной миеломой

Введение. В настоящее время гематология является динамично развивающейся наукой ввиду углубленного изучения молекулярных механизмов той или иной болезни. Благодаря лучшему пониманию биологии онкогематологических заболеваний удается синтезировать новые препараты с таргетным механизмом действия, что благоприятно сказывается на лечении пациентов. В частности, при множественной миеломе после введения в клиническую практику ингибиторов протеасом, иммуномодулирующих препаратов отмечено улучшение показателей общей выживаемости. Однако характеристика механизмов, ответственных за трансформацию нормальных плазматических клеток в злокачественные, все также затруднена, в связи с чем изучение патобиологических основ множественной миеломы на сегодняшний день является актуальной задачей.
Цель исследования – оценить возможное влияние экспрессии гена MAGE-C1 и наличия белка mage-c1 у больных с впервые выявленной множественной миеломой на противоопухолевый ответ бортезомибсодержащей терапии.
Материалы и методы. В проспективное исследование были включены 33 больных множественной миеломой. Диагноз устанавливали в соответствии с критериями Международной рабочей группы по изучению ММ (IMWG, 2014). У 32 больных индукционный этап терапии состоял из бортезомибсодержащих курсов, 1 больной в схемы 1-й линии был включен леналидомид. Всем больным в дебюте заболевания определяли экспрессию гена MAGE-C1 методом полимеразной цепной реакции в реальном времени в плазматических клетках пунктата костного мозга и белка mage-c1, определенного иммуногистохимическим методом в трепанобиоптате костного мозга. В качестве контроля исследовали материал костного мозга здоровых доноров.
Результаты. При оценке статистической взаимосвязи экспрессии гена MAGE-C1 и белка mage-c1 выявлено, что при низких значениях экспрессии гена MAGE-C1 не наблюдалось высокой экспрессии белка mage-c1. При этом высокая экспрессия исследуемого гена всегда ассоциировалась с экспрессией белка выше нормальных значений. Анализ, направленный на поиск взаимосвязи между детекцией гена MAGE-C1 и белка mage-c1 и степенью противоопухолевого ответа после 6 курсов индукционной терапии показал, что наличие высокой экспрессии изучаемых параметров ассоциировалось с худшим ответом на бортезомибсодержащее лечение.
Заключение. В рамках проведенного анализа удалось подтвердить, что результаты 2 методов сопоставимы. Однофакторный анализ продемонстрировал, что у больных со сниженными показателями экспрессии гена MAGE-C1 и белка mage-c1 достижение противоопухолевого ответа на бортезомибсодержащие схемы достоверно выше, в то время как высокая экспрессия сопровождается рефрактерностью к бортезомибу.

1. Kryukov F., Nemec P., Radova L. et al. Centrosome associated genes pattern for risk sub-stratification in multiple myeloma. J Transl Med 2016;14(1):150. DOI:10.1186/s12967-016-0906-9.

2. Prideaux S.M., Conway O’Brien E., Chevassut T.J. The genetic architecture of multiple myeloma. Adv Нematol 2014;2014:864058. DOI:10.1155/2014/864058.

3. Morgan G.J., Walker B.A., Davies F.E. The genetic architecture of multiple myeloma. Nat Rev Cancer 2012;12(5):335–48. DOI:10.1038/nrc3257.

4. Landgren O., Iskander K. Modern multiple myeloma therapy: deep, sustained treatment response and good clinical outcomes. J Intern Med 2017;281(4):365–82. DOI:10.1111/joim.12590.

5. Cavo M., Rajkumar S.V., Palumbo A. et al. International Myeloma Working Group consensus approach to the treatment of multiple myeloma patients who are candidates for autologous stem cell transplantation. Blood 2011;117(23):6063–73. DOI:10.1182/blood-2011-02-297325.

6. Shires K., van Wyk T. The role of cancer/ testis antigens in multiple myeloma pathogenesis and their application in disease monitoring and therapy. Crit Rev Oncol Hematol 2018;132:17–26. DOI:10.1016/j.critrevonc.2018.09.010.

7. Simpson A.J.G. Caballero O.L., Jungbluth A. et al. Cancer/testis antigens, gametogenesis and cancer. Nat Rev Cancer 2005;5(8):615–25. DOI:10.1038/nrc1669.

8. Zhang Y., Bao L., Lu J. et al. The clinical value of the quantitative detection of four cancer-testis antigen genes in multiple myeloma. Mol Сancer 2014;13(1):25. DOI:10.1186/1476-4598-13-25.

9. De Carvalho F., Vettore A.L., Colleoni G.W.B. Cancer/testis antigen MAGE-C1/CT7: new target for multiple myeloma therapy. Clin Develop Immunol 2012;2012:257695. DOI:10.1155/2012/257695.

10. De Carvalho F., Alves V.L.F., Braga W.M.T. et al. MAGE-C1/CT7 and MAGE-C2/CT10 are frequently expressed in multiple myeloma and can be explored in combined immunotherapy for this malignancy. Cancer Immunol Immunother 2013;62(1):191–5. DOI:10.1007/s00262-012-1376-4.

11. Andrade V.C.C., Vettore A.L., Felix R.S. et al. Prognostic impact of cancer/testis antigen expression in advanced stage multiple myeloma patients. Cancer Immun 2008;8:2.

12. Scanlan M.J., Andrew J.G., Old L.J. The cancer/testis genes: review, standardization, and commentary. Cancer Immun 2004;4(1):1.

13. Lim S.H., Austin S., Owen-Jones E. et al. Expression of testicular genes in haematological malignancies. Br J Cancer 1999;81(7):1162–4. DOI:10.1038/sj.bjc.6690824.

14. Jungbluth A.A., Ely S., Di Liberto M. et al. The cancer-testis antigens CT7 (MAGE-C1) and MAGE-A3/6 are commonly expressed in multiple myeloma and correlate with plasma-cell proliferation. Blood 2005;106(1):167–74. DOI:10.1182/blood-2004-12-4931.

15. Wienand K., Shires K. The use of MAGE C1 and flow cytometry to determine the malignant cell type in multiple myeloma. PloS One 2015;10(3):e0120734. DOI:10.1371/journal.pone.0120734.

16. He L., Ji J., Liu S. et al. Expression of cancer-testis antigen in multiple myeloma. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci 2014;34(2):181–5. DOI:10.1007/s11596-014-1255-7.

17. Rajkumar S.V., Dimopoulos M.A., Palumbo A. et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma Lancet Oncol 2014;15(12):е538–48. DOI:10.1016/S1470-2045(14)70442-5.

18. Atanackovic D., Luetkens T., Hildebrandt Y. et al. Longitudinal analysis and prognostic effect of cancer-testis antigen expression in multiple myeloma. Clin Cancer Res 2009;15(4):1343–52. DOI:10.1158/1078-0432.ccr-08-098.9.

19. Tyler E.M., Jungbluth A.A., Gnjatic S. et al. Cancer-testis antigen 7 expression and immune responses following allogeneic stem cell transplantation for multiple myeloma. Cancer Immunol Res 2014;2(6):547–58. DOI:10.1158/2326-6066.cir-13-0174.

20. Condomines M., Hose D., Raynaud P. et al. Cancer/testis genes in multiple myeloma: expression patterns and prognosis value determined by microarray analysis. J Immunol 2007;178(5):3307–15. DOI:10.4049/jimmunol.178.5.3307.

21. Van Duin M., Broyl A., de Knegt Y. et al. Cancer testis antigens in newly diagnosed and relapse multiple myeloma: prognostic markers and potential targets for immunotherapy. Haematologica 2011;96(11):1662–9. DOI:10.3324/haematol.2010.037978.

22. Tinguely M., Jenni B., Knights A. et al. MAGE-C1/CT-7 expression in plasma cell myeloma: sub-cellular localization impacts on clinical outcome. Cancer Sci 2008;99(4):720–5. DOI:10.1111/j.1349-7006.2008.00738.

23. De Carvalho F., Costa E.T., Camargo A.A. et al. Targeting MAGE-C1/CT7 expression increases cell sensitivity to the proteasome inhibitor bortezomib in multiple myeloma cell lines. PloS One 2011;6(11):e27707. DOI:10.1371/journal.pone.0027707.