Микросателлитная нестабильность (MSI, EMAST) в патогенезе фолликулярной лимфомы

Введение. Генетическая нестабильность, играющая важную роль в процессах опухолевой трансформации и прогрессии, ассоциирована с недостаточностью многокомпонентного комплекса репарации ДНК, в частности системы репарации неспаренных нуклеотидов (mismatch repair, MMR). Дефект MMR проявляется в аномалиях микросателлитных повторов ДНК, или микросателлитной нестабильности (microsatellite instability, MSI). На примере колоректального рака была доказана роль MSI в определении прогноза заболевания и выборе специфической терапии ингибиторами иммунных контрольных точек. Однако при опухолях лимфатической системы значение феномена не определено. Для фолликулярной лимфомы – заболевания, протекающего гетерогенно, – исследование генетической нестабильности может быть прогностически значимым.

Цель исследования – определение генетической нестабильности в дебюте фолликулярной лимфомы.

Материалы и методы. В целях определения роли MSI в прогнозе фолликулярной лимфомы проведен анализ 24 микросателлитных повторов и локусов амелогенина у 46 больных.

Результаты. В исследованной когорте аномалии микросателлитных повторов были представлены нестабильностью в 9 (19,6 %) случаях и потерей гетерозиготности – в 19 (41,3 %). С большей частотой встречались нарушения маркера SE33, расположенного в локусе q14 хромосомы 6. Выявлена достоверная ассоциация наличия MSI c перестройками генов MYC и BCL₂/BCL₆ в группе double-hit фолликулярной лимфомы.

Заключение. Получены результаты, свидетельствующие о существовании феномена MSI при фолликулярной лимфоме и позволяющие предположить его участие в патогенезе данного заболевания.

1. Boland C.R., Troncale F.J. Familial colonic cancer without antecedent polyposis. Ann Intern Med 1984;100(5):700–1. DOI: 10.7326/0003-4819-100-5-700.

2. Ionov Y., Peinado M.A., Malkhosyan S. et al. Ubiquitous somatic mutations in simple repeated sequences reveal a new mechanism for colonic carcinogenesis. Nature 1993;363(6429):558–61. DOI: 10.1038/363558a0.

3. Thibodeau S.N., Bren G., Schaid D. Microsatellite instability in cancer of the proximal colon. Science 1993;260(5109):816–9. DOI: 10.1126/science.8484122.

4. Boland C.R., Goel A. Microsatellite instability in colorectal cancer. Gastroenterology 2010;138(6):2073–87.e3. DOI: 10.1053/j.gastro.2009.12.064.

5. Hause R.J., Pritchard C.C., Shendure J., Salipante S.J. Classification and characterization of microsatellite instability across 18 cancer types. Nat Med 2016;22(11):1342–50. DOI: 10.1038/nm.4191.

6. Fujimoto A., Fujita M., Hasegawa T. et al. Comprehensive analysis of indels in whole-genome microsatellite regions and microsatellite instability across 21 cancer type. Genome Res 020;30(3): 334–46. DOI: 10.1101/gr.255026.119.

7. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Revised 4th edn. Lyon, France: IARC, 2017.

8. Casulo C., Byrtek M., Dawson K.L. et al. Early relapse of follicular lymphoma after rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone defines patients at high risk for death: an analysis from the National LymphoCare Study. J Clin Oncol 2015;33(23):2516–22. DOI: 10.1200/JCO.2014.59.7534.

9. Solal-Céligny P., Roy P., Colombat P. et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood 2004;104(5):1258–65. DOI: 10.1182/blood-2003-12-4434.

10. Federico M., Bellei M., Marcheselli L. et al. Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project. J Clin Oncol 2009;27(27):4555–62. DOI: 10.1200/JCO.2008.21.3991.

11. Pastore A., Jurinovic V., Kridel R. et al. Integration of gene mutations in risk prognostication for patients receiving firstline immunochemotherapy for follicular lymphoma: a retrospective analysis of a prospective clinical trial and validation in a population-based registry. Lancet Oncol 2015;16(9):1111–22. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00169-2.

12. Сидорова Ю.В., Сорокина Т.В., Бидерман Б.В. и др. Определение минимальной остаточной болезни у больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом методом пациентспецифичной ПЦР. Клиническая лабораторная диагностика 2011:12:22–4.

13. Sidorova J.V., Biderman B.V., Nikulina E.E., Sudarikov A.B. A simple and efficient method for DNA extraction from skin and paraffin -embedded tissues applicable to T -cell clonality assays. Exp Dermatol 2012; 21(1):57–60. DOI: 10.1111/j.1600-0625.2011.01375.x.

14. van Dongen J.J., Langerak A.W., Brüggemann M. et al. Design and standardization of PCR primers and protocols for detection of clonal immunoglobulin and T-cell receptor gene recombinations in suspect lymphoproliferations: report of the BIOMED‑2 Concerted Action BMH4-CT98–3936. Leukemia 2003;17(12):2257–317. DOI: 10.1038/sj.leu.2403202.

15. Смирнова С.Ю., Сидорова Ю.В., Рыжикова Н.В. и др. Эволюция опухолевых клонов при остром лимфобластном лейкозе взрослых. Acta Naturae 2016;8:108–17.

16. Buhard O., Suraweera N., Lectard A. et al. Quasimonomorphic mononucleotide repeats for high-level microsatellite instability analysis. Dis Markers 2004;20(4–5):251–7. DOI: 10.1155/2004/159347.

17. Boland C.R., Thibodeau S.N., Hamilton S.R. et al. A National Cancer Institute Workshop on Microsatellite Instability for cancer detection and familial predisposition: development of international criteria for the determination of microsatellite instability in colorectal cancer. Cancer Res 1998;58(22):5248–57.

18. Jin S.Y., Noffsinger A.E., Bejarano P. et al. Microsatellite instability is absent in liver and biliary mucosa of patients with primary sclerosing cholangitis. Dig Dis Sci 1999;44(3):595–601. DOI: 10.1023/a:1026621827208.

19. Мисюрина А.Е., Кравченко С.К., Ковригина А.М. и др. Роль транслокаций с участием локусов генов c-MYC/8q24, BCL2/18q21 и/или BCL6/3q27 у больных фолликулярной лимфомой. Ретроспективный анализ данных одноцентрового исследования. Терапевтический архив 2019;91(7):52‒62.

20. Robledo M., Martinez B., Arranz E. et al. Genetic instability of microsatellites in hematological neoplasms. Leukemia 1995;9(6):960–4.

21. Bedi G.C., Westra W.H., Farzadegan H. et al. Microsatellite instability in primary neoplasms from HIV+ patients. Nat Med 1995;1(1):65–8. DOI: 10.1038/nm0195-65.

22. Borie C., Raphael M., Buhard O. et al. Non Hodgkin lymphomas showing microsatellite instability (MSI-H NHL) are characterized by both specific biological and clinical features. Blood 2006;108:4754.

23. Indraccolo S., Minuzzo S., Nicoletti L. et al. Mutator phenotype in human hematopoietic neoplasms and its association with deletions disabling DNA repair genes and bcl-2 rearrangements. Blood 1999;94(7):2424–32.

24. Herranz M., Urioste M., Santos J. et al. Analysis of the INK4a/ARF locus in non-Hodgkin’s lymphomas using two new internal microsatellite markers. Leukemia 1999;13(5):808–10. DOI: 10.1038/sj.leu.2401409.

25. Randerson J., Cawkwell L., Jack A. et al. Microsatellite instability in follicle centre cell lymphoma. Br J Haematol 1996;93(1):160–2. DOI: 10.1046/j.1365-2141.1996.456994.x.

26. Gamberi B., Gaidano G., Parsa N. et al. Microsatellite instability is rare in B-cell non-Hodgkin’s lymphomas. Blood 1997;89(3):975–9.

27. Nagy M., Balázs M., Adám Z. et al. Genetic instability is associated with histological transformation of follicle center lymphoma. Leukemia 2000;14(12):2142–8. DOI: 10.1038/sj.leu.2401978.

28. Takakuwa T., Hongyo T., Syaifudin M. et al. Microsatellite instability and k-ras, p53 mutations in thyroid lymphoma. Jpn J Cancer Res 2000;91(3):280–6. DOI: 10.1111/j.1349-7006.2000.tb00942.x.

29. Miyashita K., Fujii K., Yamada Y. et al. Frequent microsatellite instability in non-Hodgkin lymphomas irresponsive to chemotherapy. Leuk Res 2008;32(8):1183–95. DOI: 10.1016/j.leukres.2007.11.024.

30. Umar A., Boland C.R., Terdiman J.P. et al. Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst 2004;96(4):261–8. DOI: 10.1093/jnci/djh034.

31. Reyes G.X., Schmidt T.T., Kolodner R.D., Hombauer H. New insights into the mechanism of DNA mismatch repair. Chromosoma 2015;124(4):443–62. DOI: 10.1007/s00412-015-0514-0.

32. Liu D., Keijzers G., Rasmussen L.J. DNA mismatch repair and its many roles in eukaryotic cells. Mutat Res 2017;773:174–87. DOI: 10.1016/j.mrrev.2017.07.001.

33. Fishel R., Kolodner R.D. Identification of mismatch repair genes and their role in the development of cancer. Curr Opin Genet Dev 1995;5(3):382–95. DOI: 10.1016/0959-437x(95)80055-7.

34. Miyaki M., Konishi M., Tanaka K. et al. Germline mutation of MSH6 as the cause of hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Nat Genet 1997;17(3):271–2. DOI: 10.1038/ng1197-271.

35. Kane M.F., Loda M., Gaida G.M. et al. Methylation of the hMLH1 promoter correlates with lack of expression of hMLH1 in sporadic colon tumors and mismatch repair-defective human tumor cell lines. Cancer Res 1997;57(5):808–11.

36. Gryfe R., Kim H., Hsieh E.T. et al. Tumor microsatellite instability and clinical outcome in young patients with colorectal cancer. N Engl J Med 2000;342(2):69–77. DOI: 10.1056/NEJM200001133420201.

37. Oliveira A.F., Bretes L., Furtado I. Review of PD-1/PD-L1 inhibitors in metastatic dMMR/MSI-H colorectal cancer. Front Oncol 2019;9:396. DOI: 10.3389/fonc.2019.00396.

38. Wang Y., Vnencak-Jones C.L., Cates J.M., Shi C. Deciphering elevated microsatellite alterations at selected tetra/ pentanucleotide repeats, microsatellite instability, and loss of heterozygosity in colorectal cancers. J Mol Diagn 2018;20(3):366–72. DOI: 10.1016/j.jmoldx.2018.02.001.

39. Haugen A.C., Goel A., Yamada K. et al. Genetic instability caused by loss of MutS homologue 3 in human colorectal cancer. Cancer Res 2008;68(20):8465–72. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-0002.

40. Torshizi Esfahani A., Seyedna S.Y., Nazemalhosseini Mojarad E. et al. MSI-L/ EMAST is a predictive biomarker for metastasis in colorectal cancer patients. J Cell Physiol 2019;234(8):13128–36. DOI: 10.1002/jcp.27983.

41. Bhinder M.A., Zahoor M.Y., Sadia H. et al. SE33 locus as a reliable genetic marker for forensic DNA analysis systems. Turk J Med Sci 2018;48(3):611–4. DOI: 10.3906/sag-1801-21.

42. Tilly H., Rossi A., Stamatoullas A. et al. Prognostic value of chromosomal abnormalities in follicular lymphoma. Blood 1994;84(4):1043–9.

43. Offit K., Parsa N.Z., Gaidano G. et al. 6q deletions define distinct clinico-pathologic subsets of non-Hodgkin’s lymphoma. Blood 1993;82(7):2157–62.

44. Compagno M., Lim W.K., Grunn A. et al. Mutations of multiple genes cause deregulation of NF-kappaB in diffuse large B-cell lymphoma. Nature 2009;459(7247):717–21. DOI: 10.1038/nature07968.

45. Oricchio E., Nanjangud G., Wolfe A.L. et al. The Eph-receptor A7 is a soluble tumor suppressor for follicular lymphoma. Cell 2011;147(3):554–64. DOI: 10.1016/j.cell.2011.09.035.

46. Boi M., Zucca E., Inghirami G., Bertoni F. PRDM1/BLIMP1: a tumor suppressor gene in B and T cell lymphomas. Leuk Lymphoma 2015;56(5):1223–8. DOI: 10.3109/10428194.2014.953155.