Патогенетические особенности развития анемии хронических заболеваний у больных со злокачественными новообразованиями и ревматической патологией

Цель исследования – изучить значение цитокинов, гепцидина, растворимого рецептора трансферрина, показателей обмена железа в развитии анемии хронических заболеваний у пациентов со злокачественными новообразованиями и ревматической патологией, выделить ведущие факторы развития анемии для каждой из исследуемых групп, предложить рабочую классификацию анемии хронических заболеваний.

Материалы и методы. Обследованы 63 пациента со II–IV стадией злокачественных новообразований. В исследуемую группу включили 41 пациента с анемией (34 мужчины и 7 женщин; средний возраст 67,1 ± 9,9 года), в контрольную – 22 пациента без анемии (17 мужчин и 5 женщин; средний возраст 60,2 ± 14,9 года). Также проанализированы показатели 63 пациентов с ревматической патологией. В исследуемую группу включили 41 пациента с анемией (17 мужчин и 24 женщины; средний возраст 53,4 ± 4 года), в контрольную – 22 пациента без анемии (9 мужчин и 13 женщин; средний возраст 49,3 ± 1,7 года). Определяли число эритроцитов, концентрации гемоглобина, гематокрита, средний объем эритроцита, среднее содержание гемоглобина в эритроците, среднюю концентрацию гемоглобина в эритроците, общую железосвязывающую способность (ОЖСС), уровни сывороточного железа, ферритина, трансферрина, С-реактивного белка (СРБ), коэффициент насыщения трансферрина железом (КНТ), концентрации растворимого рецептора трансферрина (sTfR), гепцидина, интерлейкинов (ИЛ) 6 и 10, фактора некроза опухоли α (ФНО-α). Достоверность различий между исследуемыми выборками определяли с помощью U-критерия Манна–Уитни.

Результаты. Для пациентов с ревматической патологией и анемией в сравнении с контрольной группой выявлены повышенные концентрации ферритина, СРБ, гепцидина, sTfR и ИЛ-6 (p <0,05) и не установлено различий в отношении концентраций железа, трансферрина, ОЖСС, КНТ. Для больных с солидными злокачественными новообразованиями и анемией в сравнении с контрольной группой показаны более низкие концентрации железа, ОЖСС, КНТ и более высокие концентрации СРБ, гепцидина, sTfR, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-α (p <0,05) и не выявлено различий в отношении концентраций ферритина, трансферрина (p >0,05).

Заключение. Показан многокомпонентный генез анемии у больных со злокачественными новообразованиями и ревматической патологией. У больных раком к развитию анемии хронических заболеваний приводят функциональный дефицит железа, активация синтеза ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-α, увеличение синтеза гепцидина. У больных ревматического профиля с анемией показаны более выраженный синтез гепцидина и повышение концентрации ИЛ-6. Предложен рабочий вариант классификации анемии хронических заболеваний на основании ведущего патогенетического фактора (с преимущественным дефицитом железа, нарушениями регуляторных механизмов эритропоэза, недостаточной продукцией эритропоэтина).

1. Weiss G., Goodnough L. Anemia of chronic disease. New Eng J Med 2005;352:1011–23. DOI: 10.1056/NEJMra041809.

2. Стуклов Н.И., Козинец Г.И., Тюрина Н.Г. Учебник по гематологии. М.: Практическая медицина, 2018. 336 с.

3. Poggiali E., Migone De Amicis M., Motta I. Anemia of chronic disease: a unique defect of iron recycling for many different chronic diseases. Eur J Intern Med 2014;25(1):12–7. DOI: 10.1016/j.ejim.2013.07.011.

4. Ludwig H., Van B.S., Barrett-Lee P. et al. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer 2004;40:2293–306. DOI: 10.1016/j.ejca.2004.06.019.

5. Peeters H.R., Jongen-Lavrencic M., Raja A.N. et al. Course and characteristics of anaemia in patients with rheumatoid arthritis of recent onset. Ann Rheum Dis 1996;55:162–8. DOI: 10.1136/ard.55.3.162.

6. Steinmetz T., Totzke U., Schweigert M. et al. A prospective observational study of anaemia management in cancer patients – results from the German Cancer Anaemia Registry. Eur J Cancer Care 2011;20(4):493–502. DOI: 10.1111/j.1365-2354.2010.01230.x.

7. Wilson A., Yu H.T., Goodnough L.T., Nissenson A.R. Prevalence and outcome of anemia in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature. Am J Med 2004;116(Suppl. 7A):50S–7S. DOI: 10.1016/j.amjmed.2003.12.012.

8. Young A., Koduri G. Extra-articular manifestations and complications of rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2007;21:907–27. DOI: 10.1016/j.berh.2007.05.007.

9. Papadaki H.A., Kritikos H.D., Valatas V. et al. Anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis is associated with increased apoptosis of bone marrow erythroid cells: improvement following anti-tumor necrosis factoralpha antibody therapy. Blood 2002;100:474–82. DOI: 10.1182/blood-2002-01-0136.

10. Сахин В.Т., Маджанова Е.Р., Крюков Е.В. и др. Анемия хронических заболеваний: особенности патогенеза и возможности терапевтической коррекции (обзор литературы и результаты собственных исследований). Онкогематология 2018;13(1):45–53. DOI: 10.17650/1818-83462018-13-1-45-53.

11. Raj D.S. Role of interleukin-6 in the anemia of chronic disease. Semin Arthritis Rheum 2009;38(5):382–8. DOI: 10.1016/j.semarthrit.2008.01.006.

12. Сахин В.Т., Маджанова Е.Р., Крюков Е.В. и др. Анемия при хронических заболеваниях: ключевые механизмы патогенеза у пациентов со злокачественными новообразованиями и возможные подходы к классификации. Клиническая онкогематология 2019;12(3):344–9. DOI: 10.21320/25002139-2019-12-3-344-349.

13. Chan F.K., Cryer B., Goldstein J.L. et al. A novel composite endpoint to evaluate the gastrointestinal (GI) effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs through the entire GI tract. J Rheumatol 2010;37:167–74. DOI: 10.3899/jrheum.090168.

14. Grotto H.Z. Anaemia of cancer: an overview of mechanisms involved in its pathogenesis. Med Oncol 2008;25:12–21. DOI: 10.1007/s12032-007-9000-8.

15. Гематология: национальное руководство. Под ред. O.A. Рукавицына. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. С. 143–149.

16. Van Santen S., Van Dongen-Lases E.C., de Vegt F. et al. Hepcidin and hemoglobin content parameters in the diagnosis of iron deficiency in rheumatoid arthritis patients with anemia. Arthritis Rheum 2011;63:3672–80. DOI: 10.1002/art.30623.

17. Ganz T., Nemeth E. Hepcidin and iron homeostasis. Biochim Biophys Acta 2012;1823(9):1434–43. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2012.01.014.

18. Сахин В.Т., Крюков Е.В., Рукавицын О.А. и др. Значение обмена железа, гепцидина и растворимого рецептора трансферрина в патогенезе анемии у пациентов, страдающих злокачественными новообразованиями. Вестник Российской военно-медицинской академии 2018;63(3):91–4.

19. Siebert S., Williams B.D., Henley R. et al. Single value of serum transferrin receptor is not diagnostic for the absence of iron stores in anaemic patients with rheumatoid arthritis. Clin Lab Haematol 2002;25:155–60. DOI: 10.1046/j.1365-2257.2003.00509.x.

20. Atkinson S.H., Rockett K.A., Morgan G. et al. Tumor necrosis factor SNP haplotypes are associated with iron deficiency anemia in West African children. Blood 2008;112(10):4276–83. DOI: 10.1182/blood-2008-06-162008.

21. Nairz M., Theurl I., Swirski F.K. et al. “Pumping iron” – how macrophages handle iron at the systemic, microenvironmental, and cellular levels. Pflugers Arch 2017;469(3–4):397–418. DOI: 10.1007/s00424-017-1944-8.

22. Miyanishi M., Tada K., Koike M. et al. Identification of Tim4 as a phosphatidylserine receptor. Nature 2007;450(7168): 435–9. DOI: 10.1038/nature06307.

23. Nemeth E., Rivera S., Gabayan V. et al. IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J Clin Invest 2004;113:1271–8. DOI: 10.1172/JCI20945.

24. De Lurdes Agostinho Cabrita A., Pinho A., Malho A. et al. Risk factors for high erythropoiesis stimulating agent resistance index in pre-dialysis chronic kidney disease patients, stages 4 and 5. Intl Urol Nephrol 2011;43:835–40. DOI: 10.1007/s11255-010-9805-9.