Возможности коррекции лекарственной печеночной токсичности при лечении больных с опухолями системы крови

Введение. В современной онкогематологии достигнуты заметные успехи благодаря интенсификации и разработке новых режимов химиотерапии. Однако негативной стороной химиотерапии остаются побочные эффекты противоопухолевых препаратов, обусловленные низкой селективностью действия большинства из них, что служит серьезным ограничением в достижении их максимального лечебного действия. Несмотря на то что врачи осведомлены о возможности развития гепатотоксических реакций на разнообразные препараты, в клинической практике диагноз лекарственного поражения печени формулируется неоправданно редко. Данное предположение обусловлено несколькими факторами: в некоторых случаях латентным течением лекарственных поражений печени, нередко неадекватной трактовкой клинической симптоматики и лабораторных показателей, порой недостаточно тщательным сбором анамнестических данных. Особо сложную задачу для врача представляет развитие лекарственной гепатотоксичности у пациентов, которым «причинный» препарат назначен по витальным показаниям, в частности полихимиотерапия у онкологических больных, комплексная антимикробная терапия и антивирусная терапия при фебрильной нейтропении или сепсисе и т. д. В этих ситуациях, с одной стороны, отмена лечения невозможна из-за опасности прогрессирования основного заболевания, с другой – продолжение его нежелательно ввиду риска развития тяжелого гепатита. Кроме этого, многокомпонентная терапия, представляющая собой комплекс потенциально гепатотоксичных субстанций, часто не позволяет конкретизировать вещество, вызвавшее патологическую реакцию. При этом очевидно, что центром органопатологии остается гепатоцит – основная клетка печеночной паренхимы. Многообразие биохимических процессов, протекающих при непосредственном участии адеметионина, послужило основанием к проведению клинических исследований в целях коррекции лекарственной печеночной токсичности при лечении больных с опухолями системы крови.

Цель исследования – оценка лабораторных и клинических признаков лекарственно-индуцированных поражений печени (ЛИПП), внутрипеченочного холестаза, в изучении некоторых особенностей нарушений гомеостаза у больных гемобластозами при лекарственной гепатотоксичности вследствие химиотерапии.

Материалы и методы. Обследованы 45 больных с опухолями системы крови, которые имели печеночно-клеточную недостаточность, индуцированную химиотерапией. Для описания популяции пациентов с ЛИПП мы собирали демографические данные, уточняли основное заболевание печени у каждого пациента, а также анализировали диагностические критерии хронической болезни печени, обусловленной ЛИПП. Были оценены клинические признаки холестаза (желтуха, зуд, слабость), а также проявления депрессивного состояния и астенического синдрома – настроение (легкой, средней и тяжелой степени), нормализация ритма сна, улучшение памяти, общее самочувствие. Изучены изменения лабораторных показателей функции печени. У 20 больных с опухолями системы крови проанализированы биохимические показатели, связанные с метаболизмом клетки, – процессы перекисного окисления липидов, содержание оксида азота (NOх ), нарушение детоксикационной способности печени по содержанию глутатиона и активности глутатион-S-трансферазы. В схемы лечения при лекарственной гепатотоксичности включали препарат Гептрал, который назначали до устойчивой нормализации функционального состояния печени.

Результаты. У всех больных при развившейся печеночной недостаточности обнаружены нарушения метаболических процессов. Применение адеметионина продемонстрировало значимые результаты. Показатели NО и супероксиддисмутазы у большинства пациентов значительно снижались и практически соответствовали норме. Также наблюдалась нормализация показателей системы глутатиона. Одним из механизмов защитного действия Гептрала является повышение синтеза глутатиона. Улучшение лабораторных показателей сопровождалось исчезновением клинических симптомов ЛИПП и внутрипеченочного холестаза. Это подтверждено и значимыми статистическими корреляциями между ними и указывает на эффективность применения адеметионина для восстановления функциональных свойств гепатоцитов. Среди биохимических показателей наиболее выраженной редукции при применении адеметионина подвержены щелочная фосфатаза и γ-глутамилтранспептидаза – маркеры синдрома холестаза. Кроме этого, существенно снижались концентрация сывороточного билирубина и активность (хотя и в меньшей степени) аланиновой и аспарагиновой трансаминаз. Клинический и биохимический эффекты, как правило, сохранялись на протяжении нескольких месяцев после завершения курса терапии. Снижение биохимических показателей, характеризующих синдром холестаза и цитолиза (положительная динамика показателей аланиновой и аспарагиновой трансаминаз, щелочной фосфатазы, γ-глутамилтранспептидазы, билирубина), сопровождалось улучшением самочувствия пациентов. При оценке депрессивного состояния и астенического синдрома отмечено, что важным моментом является длительность терапии Гептралом.

Заключение. Полученные результаты явились основой разработки программ сопроводительной терапии для предупреждения и уменьшения печеночной токсичности при химиотерапии. Рациональные подходы к коррекции нарушений метаболических процессов в печени – реальный путь к повышению эффективности лечения и улучшению качества жизни больных с опухолями системы крови.

1. Ивашкин В.Т., Барановский А.Ю., Райхельсон К.Л. и др. Лекарственные поражения печени (клинические рекомендации для врачей). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2019;29(1):85–115. DOI: 10.22416/1382-4376-2019-29-1101-131.

2. Azad A., Chang P., Deepika D. et al. Real world experience of drug induced liver injury in patients undergoing chemotherapy. J Clin Gastroenterol Hepatol 2018;2(3):18. DOI: 10.21767/2575-7733.1000047.

3. Groeneweg M., Quero J.C., De Bruijn I. и др. Хроническая печеночная недостаточность. Влияние субклинической печеночной энцефалопатии на качество жизни. МБГ 2000;(3).

4. Andrade R.J., Aithal G.P., Björnsson E.S. et al. EASL Clinical Practice Guidelines: drug-induced liver injury. J Hepatol 2019;70(6):1222–61. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.02.014.

5. Ricart A.D. Drug-induced liver injury in oncology. Annal Oncol 2017;28(8):2013–20. DOI: 10.1093/annonc/mdx158.

6. Лазебник Л.Б., Голованова Е.В., Хлынова О.В. и др. Лекарственные поражения печени (ЛПП) у взрослых. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2020;174(2):29–54. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-174-2-29-54.

7. Lindros K.D. Zonation of cytochrome P-450 expression. Drug metabolism and toxicity in liver. Gen Pharmacol 1997;28(2):191–6. DOI: 10.1016/s0306-3623(96)00183-8.

8. Горожанская Э.Г., Ларионова В.Б., Зубрихина Г.Н. и др. Роль глутатионзависимых пероксидаз в регуляции утилизации липопероксидов в злокачественных опухолях. Биохимия 2001;66(2):273–8.

9. Wang L., Gloves J., Hepburn M., Bowen D. Glutathione-S-transferase enzyme expression in hematopoietic cell lins implies a differential protective role for TI, and AI isoenzymes in erythroid and for MI in lymphoid lineages. Haematologica 2000;85(6):573–9.

10. Франциянц Е.М., Сидоренко Ю.С., Розенко Л.Я. Перекисное окисление липидов в патогенезе опухолевой болезни. Ростов-на-Дону: Издательство Ростовского университета, 1995. 176 с.

11. Патофизиология фиброгенеза и стратегия антифиброзной терапии при хронических заболеваниях печени. Доступно по: http://www.gastroportal.ru (дата обращения 17.02.2016).

12. Malhi H., Gores G.J. Cellular and molecular mechanisms of liver injury. Gastroenterology 2008;134(6):1641–54. DOI: 10.1053/j.gastro.2008.03.002.

13. Gitlin N. Subclinical portal-systemic encephalopathy. Am J Gastroenterol 1988;83(1):8–11.

14. Glutathione metabolism and phisiological functions. Ed.: J. Vina. Boston, 1990. 378 p.

15. Kazis L.E. Health outcome assessments in medicine: history, applications and new directions. Adv Intern Med 1991;36:109–30.

16. Райхельсон К.Л., Кондрашина Э.А. Адеметионин в лечении повышенной утомляемости/слабости при заболеваниях печени: систематический обзор. Терапевтический архив 2019;91(2):8–142. DOI: 10.26442/00403660.2019.02.000130.

17. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И., Буеверов А.О. Лекарственные поражения печени. В кн.: Болезни печени и желчевыводящих путей. Под ред. В.Т. Ивашкина. М.: М-Вести, 2005. С. 217–223.

18. Сassaval R.J., Lancaster D.J. Hypersensitivity syndrome associated with azithromycin. Am J Med 2001;110(4):330–1. DOI: 10.1016/s0002-9343(00)00724-5.

19. Lee W. Drug-induced hepatotoxicity. N Engl J Med 2003;349(5):474–85. DOI: 10.1056/NEJMra021844.

20. Anstee Q.M., Wright M., Goldin R., Thursz M.R. Parenchymal extinction: coagulation and hepatic fibrogenesis. Clin Liver Dis 2009;13(1):117–26. DOI: 10.1016/j.cld.2008.09.013.

21. Казюлин А.Н., Вельшер Л.З., Королева И.А. Проблемы гепатотоксичности при проведении химиотерапии онкологических заболеваний и методы ее коррекции. Фарматека 2010;(17):82–90.

22. Desmet V., Gerber M., Hoofnagle J.H. и др. Классификация хронического гепатита: диагностика, определение степени тяжести и стадии течения. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 1995;5(2):38.

23. Anstee Q.M., Daly A.K., Day C.P. Genetics of alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease. Semin Liver Dis 2011;31(2):128–46. DOI: 10.1055/s-0031-1276643.

24. Plauth M., Cabre E., Riggio O. et al. ESPEN guidelines on enteral nutrition: liver disease. Clin Nutr 2006;25(2):285–94. DOI: 10.1016/j.clnu.2006.01.018.

25. Lieber C.S. S-adenosyl-L-methionine: its role in the treatment of liver disorders. Am J Clin Nutr 2002;76(5):1183S–7S. DOI: 10.1093/ajcn/76/5.1183S.

26. Vincenzi B., Russo A., Terenzio A. et al. The use of SAMe in chemotherapy-indised liver injury. Crit Rev Oncol Hematol 2018;130:70–7. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2018.06.019.

27. Lu S.C. S-adenosylmethionine. Int J Biochem Cell Biol 2000;32(4):391–5. DOI: 10.1016/s1357-2725(99)00139-9.

28. Kuntz E., Kuntz H. D. Hepatology. Principles and practice. Heidelberg: Springer-Verlag Berlin, 2006. Pp. 542–562.

29. Hultgvist M., Hegbrant J., Nilsson-Thorell C. еt al. Plasma concentrations of vitamin C, vitamin E ahd/or malondialdehyde is markers of oxygen free radical production during hemodialysis. Clin Nephrol 1997;47(1):37–46.

30. Martinez-Chantar M.L., GarsiaTrevijano E.R., Latasa M.U. et al. Importance of a deficiency in S-adenosylL-methionine syntesis in the pathogenesis of the liver injury. Am J Clin Nutr 2002;76(5):1177S–82S. DOI: 10.1093/ajcn/76/5.1177S.

31. Song Z., Barve S., Chen T. et al. S-adenosylmethionine (AdoMet) modulates endotoxin stimulated interleukin-10 production in monocytes. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2003;284(6):G949–55. DOI: 10.1152/ajpgi.00426.2002.

32. Friedel H.A., Goa K.L., Benfield P. S-adenosyl-L-methionine. A review of its pharmacological properties and therapeutic potential in liver dysfunction and affective disorders in relation to its physiological role in cell metabolism. Drugs 1989;38(3):389–416. DOI: 10.2165/00003495-198938030-00004.

33. Vendemiale G., Altomare E., Trizio T. et al. Effects of oral S-adenosyl-L-methionine on hepatic glutathione in patients with liver disease. Scand J Gastroenterol 1989;24(4):407–15. DOI: 10.3109/00365528909093067.

34. Bottiglieri T., Chary T.K., Laundy M. et al. Transmethylation in depression. Ala J Med Sci 1988;25(3):296–301.

35. Santini D., Vincenzi B., Massacesi C. et al. S-adenosylmethionine (AdoMet) supplementation for treatment of chemotherapy-induced liver injury. Anticancer Res 2003;23(6D):5173–9.

36. Грек О.Р., Мишенина С.В., Пупышев А.Б. Протективное действие энтеросгеля на лизосомы печени крыс при введении комплекса цитостатических препаратов. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2002;134(10):413–7.

37. Молодых О.П., Лушникова Е.Л., Клинникова М.Г., Непомнящих Л.М. Структурная реорганизация печени крыс при цитотоксическом действии доксорубицина. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2006;141(5):579–85.

38. Ramadori G., Cameron S. Effects of systemic chemotherapy on the liver. Ann Hepatol 2010;9(2):133–43.

39. Uchyama M., Mihara M. Determination of malonaldehyde precursor in tissues by thiobarbituric acid test. Anal Biochem 1978;86(1):271–8. DOI: 10.1016/0003-2697(78)90342-1.

40. Голиков П.П., Николаева Н.Ю. Метод определения нитрита/нитрата (NOх ) в сыворотке крови. Биомедицинская химия 2004;50(1):79–85.

41. Porstmann T., Wietschke R., Jahn S. et al. A rapid and sensitive enzyme immunoassay for Cu/Zn superoxide dismutase with polyclonal and monoclonal antibodies. Clin Chim Acta 1988;171(1):1–10. DOI: 10.1016/0009-8981(88)90285-9.

42. Tietze F. Enzymic method for quantitative determination of nanogram amounts of total and oxidized glutathione; applications to mammalian blood and other tissues. Anal Biochem 1969;27(3):502–22. DOI: 10.1016/0003-2697(69)90064-5.

43. Habig W., Jakoby W. Assays for differentiation of glutathione S-transferases. Methods Enzymol 1981;77:398–405. DOI: 10.1016/s0076-6879(81)77053-8.

44. Куркумов И.А. Лекарственное поражение печени при лечении онкогематологических заболеваний. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика 2010;3(1):60–7.

45. Богуш Т.А., Богуш Е.А., Дурнов Л.А., Сыркин А.Б. Снижение токсичности и повышение эффективности противоопухолевой химиотерапии путем коррекции активности монооксигеназ печени: от эксперимента – в клинику. Вестник РАМН 2002;(1):37–42.

46. Pessaux P. Chemotherapy’s hepatotoxicity: what is the impact on surgery? J Chir (Paris) 2010;147(1):7–11. DOI: 10.1016/S0021-7697(10)70002-8.

47. Rubbia-Brandt L. Hepatic lesions induced by systemic chemotherapy for digestive cancer. Ann Pathol 2010;30(6):421–5. DOI: 10.1016/j.annpat.2010.09.008.

48. Bak M., Czerniak M., KicinskaKrogulska M. et al. Toxic liver injuries – a current view on pathogenesis. Part I. Med Pr 2011;62(1):47–55.

49. Микуляк Н.И., Кинзирская Ю.А. Экспериментальное изучение показателей перекисного окисления липидов при воздействии доксорубицина и мексидола. Вестник Волгоградского государственного медицинского университета 2011;(1):101–3.

50. Непомнящих Г.И., Дюбанова Г.А., Непомнящих Д.Л. и др. Универсальные структурные маркеры гепатотоксического воздействия лекарственных препаратов. Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук 2008;(6):86–92.

51. Stankiewicz A., Skrzydlewska E., Makieła M. Effects of amifostine on liver oxidative stress caused by cyclophosphamide administration to rats. Drug Metabol Drug Interact 2002;19(2):67–82. DOI: 10.1515/dmdi.2002.19.2.67.

52. Меньщикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К. и др. Окислительный стресс: прооксиданты и антиоксиданты. М.: Слово, 2006. 556 с.

53. Jaeschke H. Reactive oxygen and mechanisms of inflammatory liver injury: present concepts. J Gastroenterol Hepatol 2011:26(Suppl 1):173–9. DOI: 10.1111/j.1440-1746.2010.06592.x.

54. McDonnell M.E., Braverman L.E., Patel K.P. et al. Drug – related hepatotoxicity. N Engl J Med 2006;354(20):2191–3. DOI: 10.1056/NEJMc060733.

55. Mato J.M., Corrales F.J., Lu S.C., Avila M.A. S-adenosylmethionine; a control switch that regulates liver function. FASEB J 2002;16(l):15–26. DOI: 10.1096/fj.01-0401rev.

56. Зубрихина Г.Н., Горожанская Э.Г., Добровольская М.М., Матвеева И.И. Оксид азота и супероксиддисмутаза при интенсивной химиотерапии онкологических больных. Вестник интенсивной терапии 2007;(2):14–8.

57. Протоколы клинических рекомендаций поддерживающей терапии в онкологии. Общество специалистов поддерживающей терапии в онкологии (RASSC). Под ред. М.И. Давыдова. 2-е издание, переработанное и дополненное. М.: АБВ-пресс, 2018. 224 c.