Особенности экспрессии антигенов, участвующих в формировании иммунологического синапса, при лимфоме из клеток маргинальной зоны селезенки

Введение. Лимфома из клеток маргинальной зоны селезенки (ЛМЗС) – индолентная неходжкинская В-клеточная лимфома, представленная морфологически зрелыми В-клетками, которые формируют маргинальную зону фолликулов белой пульпы селезенки. Опухолевые В-клетки ЛМЗС не имеют специфичных иммунофенотипических маркеров и, как правило, данный диагноз требует исключения других неходжкинских В-клеточных лимфом. Несмотря на индолентное течение ЛМЗС, встречаются рефрактерные формы и прогрессирующее течение заболевания, при этом отмечается ежегодный рост заболеваемости ЛМЗС. Механизмы уклонения опухолевых клеток от иммунологического контроля разнообразны. Обнаружено, что для В-лимфопролиферативных заболеваний характерна экспрессия антигенов гистосовместимости HLA I/II класса и костимуляторных молекул CD80 и CD86. Таким образом, опухолевые В-лимфоциты могут выступать в качестве антигенпрезентирующих клеток для Т-лимфоцитов. Т-клеточный иммунный ответ играет важную роль в противоопухолевом контроле. Известно, что для адекватной активации Т-лимфоцитов требуется формирование иммунологического синапса и наличие 2 активационных сигналов (распознавание антигена и костимуляция CD28-CD80/86). Согласно современной концепции развития опухолевых заболеваний происходит постепенная селекция опухолевых клонов, в результате чего остаются лишь «невидимые» для иммунной системы опухолевые клетки. Механизмы уклонения опухолевых В-клеток ЛМЗС от иммунного надзора в настоящее время до конца не изучены.

Цель исследования – изучить особенности экспрессии антигенов, входящих в состав иммунологического синапса, у больных ЛМЗС в периферической крови.

Материалы и методы. В исследование включены 10 пациентов с впервые установленным диагнозом ЛМЗС. У всех пациентов определена IV стадия заболевания по классификации Ann Arbor. На 1-м этапе лечения всем пациентам была выполнена спленэктомия. У 2 пациентов выявлено прогрессирование ЛМЗС после спленэктомии, что потребовало проведения химиотерапии. В контрольную группу вошли 25 здоровых доноров. В качестве материала для анализа использовали периферическую кровь. Исследование проводили однократно в дебюте заболевания на 6-цветном проточном цитофлуориметре BD FACSCanto II (BD Biosciences, США).

Результаты. Опухолевые В-клетки ЛМЗС отличаются от В-клеток здоровых доноров большей долей клеток CD80+, FAS⁺, PD-1⁺, что указывает на активированное состояние В-клеток при ЛМЗС. Доля Т-клеток CD4⁺PD-1⁺ и CD8⁺PD-1+ у пациентов с ЛМЗС была выше по сравнению с таковой в контрольной группе. У пациентов с ЛМЗС с наличием прогрессии после спленэктомии отмечалась бόльшая доля Т-клеток, экспрессирующих PD-1, по сравнению с пациентами с индолентным течением ЛМЗС. Заключение. Таким образом, наиболее значимым механизмом уклонения от иммунного надзора при ЛМЗС является подавление функции Т-лимфоцитов через взаимодействие PD-1–PD-L1. Наиболее выраженное угнетение Т-клеточного звена иммунитета вызывает неконтролируемое течение опухолевого процесса.

1. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, 2017. Pp. 291–297.

2. Джулакян У.Л., Гриншпун Л.Д. Селезеночная лимфома из клеток маргинальной зоны (лимфомоцитома селезенки) у пожилых пациентов: клиника, диагностика, лечение. В кн.: Гериатрическая гематология. Заболевания системы крови в старших возрастных группах. Под ред. Л.Д. Гриншпун, А.В. Пивника. М., 2012.

3. Силаев М.А., Карагюлян С.Р., Буланов А.Ю. и др. Спленэктомия при массивной и гигантской спленомегалии. Гематология и трансфузиология 2011;56(1):6–10.

4. Джулакян У.Л., Обухова Т.Н., Капланская И.Б. Лимфоцитома селезенки с перестройкой локуса гена BCL-6/3q27. Гематология и трансфузиология 2009; 54(3):48–52.

5. Джулакян У.Л. Вирусные гепатиты и лимфома из клеток маргинальной зоны селезенки: подходы к терапии. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика 2012;6(1):120–3.

6. Джулакян У.Л., Бидерман Б.В., Гемджян Э.Г. и др. Молекулярный анализ генов иммуноглобулина в опухолевых В-клетках при лимфоме селезенки из клеток маргинальной зоны. Терапевтический архив 2015;87(7):58–63.

7. Dunn G.P., Bruce A.T., Ikeda H. et al. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol 2002;3(11):991–8. DOI: 10.1038/ni1102-991.

8. Vladimirova R., Popova D., Vikentieva E. et al. Chronic lymphocytic leukemia – microenvironment and B cells. Leuk Updat New Insights 2015. DOI: 10.5772/60761.

9. Якутик И.А., Аль-Ради Л.С., Джулакян У.Л. и др. Мутации в генах BRAF и MAP2K1 при волосатоклеточном лейкозе и селезеночной В-клеточной лимфоме из клеток маргинальной зоны. Онкогематология 2016;11(1):34–6. DOI: 10.17650/1818-8346-2016-11-1-34-36.

10. Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer. Cell Press 2000;100:57–70. DOI: 10.1007/BF03091804.

11. Dakappagari N., Ho S.N., Gascoyne R.D. et al. CD80 (B7.1) is expressed on both malignant B cells and nonmalignant stromal cells in non-Hodgkin lymphoma. Cytom Part B Clin Cytom 2012;82(2): 112–9. DOI: 10.1002/cyto.b.20631.

12. Chaperot L., Plumas J., Jacob M.C. et al. Functional expression of CD80 and CD86 allows immunogenicity of malignant B cells from non-Hodgkin’s lymphomas. Exp Hematol 1999;27(3):479–88. DOI: 10.1016/S0301-472X(98)00059-9.

13. Bogolyubova A.V., Efimov G.A., Drutskaya M.S. et al. Cancer immunotherapy based on the blockade of immune checkpoints. Med Immunol 2015;17(5):395. DOI: 10.15789/15630625-2015-5-395-406.

14. Janeway C.A., Travers P., Walport M. et al. Immunobiology: the immune system in health and disease. Immuno Biol 2001;(5):892. DOI: 10.1111/j.1467-2494.1995.tb00120.x.

15. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.

16. Traverse-Glehen A., Verney A., Baseggio L. et al. Analysis of BCL-6, CD95, PIM1, RHO/TTF and PAX5 mutations in splenic and nodal marginal zone B-cell lymphomas suggests a particular B-cell origin Leukemia. Leukemia 2007;21(8):1821. DOI: 10.1038/sj.leu.2404706.

17. Ho L., Davis R.E., Conne B. et al. MALT1 and the API2-MALT1 fusion act between CD40 and IKK and confer NF-kBdependent proliferative advantage and resistance against FAS-induced cell death in B cells. Blood 2005;105(7):2891–9. DOI: 10.1182/blood-2004-06-2297.

18. Sharpe A.H., Pauken K.E. The diverse functions of the PD1 inhibitory pathway. Nat Rev Immunol 2018 Mar;18(3):153–67. DOI: 10.1038/nri.2017.108.

19. Keir M.E., Butte M.J., Freeman G.J. et al. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Ann Rev Immunol 2008;26: 677–704. DOI: 10.1146/annurev.immunol.26.021607.090331.

20. Freeman G.J., Long A.J., Iwai Y. et al. Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J Exp Med 2000;192(7):1027–34. DOI: 10.1084/jem.192.7.1027.

21. Dong H., Zhu G., Tamada K. et al. B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion. Nat Med 1999;5(12):1365–9. DOI: 10.1038/70932.

22. Armand P. Immune checkpoint blockade in hematologic malignancies. Blood 2015;125(22):3393–401. DOI: 10.1182/blood-2015-02-567453.

23. Upadhyay R., Hammerich L., Peng P. et al. Lymphoma: immune evasion strategies. Cancers (Basel) 2015;7(2): 736–62. DOI: 10.3390/cancers7020736.

24. Xia Y., Jeffrey Medeiros L., Young K.H. Signaling pathway and dysregulation of PD1 and its ligands in lymphoid malignancies. Biochim Biophys Acta 2016;1865(1):58–71. DOI: 10.1016/j.bbcan.2015.09.002.

25. Wherry E.J. T cell exhaustion. Nat Immunol 2011;12(6):492–9. DOI: 10.1038/ni.2035.

26. Riches J.C., Davies J.K., McClanahan F. et al. T cells from CLLpatients exhibit features of T-cell exhaustion but retain capacity for cytokine production. Blood 2013;121(9):1612–21. DOI: 10.1182/blood-2012-09-457531.

27. Barber D.L., Wherry E.J., Masopust D. et al. Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection. Nature 2006;439(7077):682–7. DOI: 10.1038/nature04444.

28. Zenz T. Exhausting T cells in CLL. Blood 2013;121(9):1485–6. DOI: 10.1182/blood-2013-01-475939.

29. Wherry E.J., Kurachi M. Molecular and cellular insights into T cell exhaustion. Nat Rev Immunol 2015;15(8):486–99. DOI: 10.1038/nri3862.

30. Jiang Y., Li Y., Zhu B. T-cell exhaustion in the tumor microenvironment. Cell Death Dis 2015;6(6):e1792. DOI: 10.1038/cddis.2015.162.

31. Thieblemont C. Improved biological insight and influence on management in indolent lymphoma. Talk 3: Update on nodal and splenic marginal zone lymphoma. Hematology 2017;(1):371–8. DOI: 10.1182/asheducation-2017.1.371.

32. Wang K., Wei G., Liu D. CD19: a biomarker for B cell development, lymphoma diagnosis and therapy. Exp Hematol Oncol 2012;1(1):36. DOI: 10.1186/2162-3619-1-36.

33. Mills D.M., Stolpa J.C., Cambier J.C. Modulation of MHC class II signal transduction by CD19. Adv Exp Med Biol 2007;596:139–48. DOI: 10.1007/0-38746530-8_12.54.

34. Martin F., Kearney J.F. B-cell subsets and the mature -preimmune repertoire. Marginal zone and B1 B cells as part of a “natural immune memory”. Immunol Rev 2000;175(1):70–9. DOI: 10.1111/j.1600065X.2000.imr017515.x.

35. Oliver A.M., Martin F., Kearney J.F. IgM high CD21 high lymphocytes enriched in the splenic marginal zone generate effector cells more rapidly than the bulk of follicular B cells. J Immunol 1999;162(12):7198–207. DOI: 10.4049/jimmunol.170.5.2293.

36. Zuccarino-Catania G.V., Sadanand S., Weisel F.J. et al. CD80 and PD-L2 define functionally distinct memory B cell subsets that are independent of antibody isotype. Nat Immunol 2014;15(7):631–7. DOI: 10.1038/ni.2914.

37. Vincent-Fabert C., Soubeyran I., Saintamand A. et al. Splenic marginal zone B-cell lymphomas depends on programmed death-ligand 1 for clonal emergence and are controlled by T-cells for proliferation rate. Hematologica. Abstract PS1377.

38. Morgan J.A., Yin Y., Borowsky A.D. et al. Breakpoints of the t(11;18)(q21;q21) in mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma lie within or near the previously undescribed gene MALT1 in chromosome 18. Cancer Res 1999;59(24):6205–13.

39. Dierlamm J., Baens M., Wlodarska I. et al. The apoptosis inhibitor gene API2 and a novel 18q gene, MLT, are recurrently rearranged in the t(11;18)(q21;q21) associated with mucosa-associated lymphoid tissue lymphomas. Blood 1999;93(11):3601–9.