Патогенетическая и заместительная коррекция анемии у пациентов со злокачественными новообразованиями

Анемия у пациентов со злокачественными новообразованиями влияет на качество жизни больного и нередко ограничивает своевременное проведение противоопухолевого лечения. В генезе анемии злокачественных новообразований наибольшую роль играют инфильтрация костного мозга опухолевыми элементами, супрессия гемопоэза цитокинами воспаления, развитие функционального дефицита железа, снижение чувствительности рецепторов к эритропоэтину и его синтеза. Оценивая механизмы развития анемии у данной категории больных, врач может своевременно назначить эффективную патогенетическую терапию. В статье подробно описаны методы патогенетической коррекции анемического синдрома с использованием препаратов парентерального железа, рекомбинантного эритропоэтина, показания к их назначению, эффективность у пациентов онкологического профиля, а также приведены возможные побочные эффекты и осложнения терапии. Изложены механизмы действия, фармакокинетика, особенности применения различных препаратов эритропоэтина. На основании результатов собственных исследований показана эффективность препаратов эритропоэтина у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями: при неходжкинских лимфомах положительный ответ наблюдался в 77,3 % случаев, при множественной миеломе – в 61,8 %, при хроническом лимфолейкозе – в 60,9 %. Представлены факторы прогноза ответа на терапию эритропоэтином и приведены собственные данные их оценки у пациентов с миелодиспластическим синдромом (при уровне сывороточного эритропоэтина ˂500 мМЕ / мл положитель- ный ответ констатирован у 35,6 % пациентов, при более высоких значениях ответа не получено) и лимфопролиферативными за- болеваниями (при уровне эритропоэтина ˂130 мМЕ / мл положительный ответ отмечен у 80 % пациентов, при 130–499 мМЕ / мл – у 63,6 %, при ≥500 мМЕ / мл – у 25 %). В статье изложены принципы коррекции анемии с помощью трансфузий донорских эритроцитов и особенности их применения у пациентов онкологического профиля. Особое внимание уделено исследованию сату- рации крови как одного из индикаторов, позволяющих оценить адекватность газотранспортной функции крови при трансфузиях эритроцитов. Приведен алгоритм коррекции анемии при злокачественных новообразованиях с использованием трансфузий эритроцитов и препаратов эритропоэтина. Показано, что у пациентов онкогематологического профиля при уровне гемоглобина 80 г / л в 32 % случаев констатирована низкая сатурация крови (<60 %). Это позволяет предположить наличие гипоксии тканей и дает основания к расширению показаний для переливаний эритроцитов.

1. Бессмельцев С.С., Романенко Н.А. Анемия при опухолевых заболеваниях системы крови: руководство для врачей. М.: СИМК, 2017. 228 с.

2. Bessmeltsev S.S., Romanenko N.A. Anemia in tumor diseases of the blood system. Moscow: SIMK, 2017. 228 p.

3. Baumeister P., Canis M., Reiter M. Preoperative anemia and perioperative blood transfusion in head and neck squamous cell carcinoma. PLoS One 2018;13(10):0205712. DOI: 10.1371/journal.pone.0205712.

4. Baumeister P., Rauch J., Jacobi C. et al. Impact of comorbidity and anemia in patients with oropharyngeal cancer primarily treated with surgery in the human papillomavirus era. Head Neck 2017;39(1):7–16. DOI: 10.1002/hed.24528.

5. Birgegard G., Samuelsson J., Ahlstrand E. et al. Inflammatory functional iron deficiency common in myelofibrosis, contributes to anaemia and impairs quality of life. From the Nordic MPN study group. Eur J Haematol 2019;102(3):235–40. DOI: 10.1111/ejh.13198.

6. Ceanga A.I., Ceanga M., Eveslage M. et al. Preoperative anemia and extensive transfusion during stay-in-hospital are critical for patient’s mortality: a retrospective multicenter cohort study of oncological patients undergoing radical cystectomy. Transfus Apher Sci 2018;57(6):739–45. DOI: 10.1016/j.transci.2018.08.003.

7. Liu X., Qiu H., Huang Y. et al. Impact of preoperative anemia on outcomes in patients undergoing curative resection for gastric cancer: a single-institution retrospective analysis of 2163 Chinese patients. Cancer Med 2018;7(2):360–9. DOI: 10.1002/cam4.1309.

8. Romanenko N., Potikhonova N., Chechetkin A. et al. Frequency of anemia in lymphoproliferative disorders patients during antitumor therapy. “Hemasphere”, The Abstract Book of the 23th Congress of the European Hematology Association (EHA-23). Stockholm, 2018;2(s1): 1109–1110.(PB2532).

9. Yasmeen T., Ali J., Khan K., Siddiqui N. Frequency and causes of anemia in Lymphoma patients. Pak J Med Sci 2019;35(1):61–5. DOI: 10.12669/pjms.35.1.91.

10. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под рук. проф. И.В. Поддубной и проф. В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2016. 324 с.

11. Danan D., Smolkin M.E., Varhegyi N.E. et al. Impact of blood transfusions on patients with head and neck cancer undergoing free tissue transfer. Laryngoscope 2015;125(1):86–91. DOI: 10.1002/lary.24847.

12. Romanenko N., Bessmeltsev S., Romanenko A. et al. Quality of life in anemic patients with hematological malignancies. Haematologica 2017;102(s1):843.

13. Левченкова О.С., Новиков В.Е. Индукторы регуляторного фактора адаптации к гипоксии. Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова 2014;22(2):134–43.

14. Лямкина А.С., Поспелова Т.И., Обгольц Ю.Н. и др. Патогенез и современная терапия анемического синдрома у пожилых больных лимфопролиферативными заболеваниями. Сибирский научный медицинский журнал 2013;33(1):54–60.

15. Романенко Н.А., Бессмельцев С.С., Алборов А.Э. и др. Аспекты патогенеза анемии у пациентов онкологического профиля. Казанский медицинский журнал 2019;100(6):950–7. DOI: 10.17816/KMJ2019-950.

16. Buck I., Morceau F., Cristofanon S. et al. The inhibitory effect of the proinflammatory cytokine TNFalpha on erythroid differentiation involves erythroid transcription factor modulation. Int J Oncol 2009;34(3):853–60. DOI: 10.3892/ijo_00000212.

17. Buck I., Morceau F., Cristofanon S. et al. Tumor necrosis factor alpha inhibits erythroid differentiation in human erythropoietindependent cells involving p38 MAPK pathway, GATA-1 and FOG-1 downregulation and GATA-2 upregulation. Biochem Pharmacol 2008;76(10):1229–39. DOI: 10.1016/j.bcp.2008.08.025.

18. Chopra M., Langenhorst D., Beilhack A. et al. Interleukin-2 critically regulates bone marrow erythropoiesis and prevents anemia development. Eur J Immunol 2015;45(12): 3362–74. DOI: 10.1002/eji.201545596.

19. Romanenko N.A., Rozanova O.E., Glazanova T.V., Abdulkadyrov K.M. Role of cytokines in resistance to erythropoiesis stimulating agents treatment of anaemia in patients with lymphoproliferative disorders. Haematologica 2012;97(s1):550–1.

20. Tsopra O.A., Ziros P.G., Lagadinou E.D. et al. Disease-related anemia in chronic lymphocytic leukemia is not due to intrinsic defects of erythroid precursors: a possible pathogenetic role for tumor necrosis factoralpha. Acta Haematol 2009;121(4):187–95. DOI: 10.1159/000220331.

21. Wang T., Tu M.F., Zhu J. The role of cytokines in lymphoma with anemia. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi 2013;21(2):392–5. DOI: 10.7534/j.issn.1009-2137.2013.02.027.

22. Романенко Н.А., Бессмельцев С.С., Чечеткин А.В. Коррекция иммунного статуса пациентов иммуноглобулином человека для внутривенного введения. Казанский медицинский журнал 2017;98(5):775–83. DOI: 10.17750/KMJ2017-775.

23. Романенко Н.А., Чечеткин А.В., Жигулева Л.Ю. и др. Коррекция анемии и оценка эффективности трансфузий эритроцитов у пациентов с онкогематологическими заболеваниями. Клиническая онкогематология 2018;11(3): 265–72. DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-265-272.

24. Kim A., Rivera S., Shprung D. et al. Mouse models of anemia of cancer. PloS One 2014;9(3):93283. DOI: 10.1371/journal.pone.0093283.

25. Nemeth E., Rivera S., Gabayan V. et al. IL-6 mediates hyppoferremia inducting the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J Clin Invest 2004;113(9):1271–6. DOI: 10.1172/JCI20945.

26. Song S.N., Tomosugi N., Kawabata H. et al. Down-regulation of hepcidin resulting from long-term treatment with an anti-IL-6 receptor antibody (tocilizumab) improves anemia of inflammation in multicentric Castleman disease. Blood 2010;116(18):3627–34. DOI: 10.1182/blood-2010-03-271791.

27. Ikuta K., Ito H., Takahashi K. et al. Safety and efficacy of intravenous ferric carboxymaltose in Japanese patients with iron-deficiency anemia caused by digestive diseases: an open-label, single-arm study. Int J Hematol 2019;109(1):50–8. DOI: 10.1007/s12185-018-2529-9.

28. Calleja J.L., Delgado S., del Val A. et al. Ferric carboxymaltose reduces transfusions and hospital stay in patients with colon cancer and anemia. Int J Colorectal Dis 2016;31(3):543–51. DOI: 10.1007/s00384-015-2461-x.

29. Cella D., Kallich J., McDermott A., Xu X. The longitudinal relationship of hemoglobin, fatigue and quality of life in anemic cancer patients: results from five randomized clinical trials. Ann Oncol 2004;15(6): 979–86. DOI: 10.1093/annonc/mdh235.

30. Keeler B.D., Simpson J.A., Ng S. et al. The feasibility and clinical efficacy of intravenous iron administration for preoperative anaemia in patients with colorectal cancer. Color Dis 2014;16(10):794–800. DOI: 10.1111/codi.12683.

31. Lebrun F., Klastersky J., Levacq D. et al. Intravenous iron therapy for anemic cancer patients: a review of recently published clinical studies. Support Care Cancer 2017;25(7):2313–9. DOI: 10.1007/s00520-017-3672-1.

32. Lima J., Gago P., Rocha M. et al. Role of intravenous iron in the treatment of anemia in patients with gastrointestinal tract tumors undergoing chemotherapy: a single-center, observational study. Int J Gen Med 2018;11:331–6. DOI: 10.2147/IJGM.S165947.

33. Verhaeghe L., Bruyneel L., Stragier E. et al. The effectiveness of intravenous iron for iron deficiency anemia in gastrointestinal cancer patients: a retrospective study. Ann Gastroenterol 2017;30(6):654–63. DOI: 10.20524/aog.2017.0189.

34. Мещерякова Л.М., Левина А.А., Цыбульская М.М., Соколова Т.В. Основные механизмы регуляции обмена железа и их клиническое значение. Онкогематология 2014;9(3):67–71. DOI: 10.17650/1818-8346-2014-9-3-67-71.

35. Протоколы клинических рекомендаций поддерживающей терапии в онкологии. Под ред. акад. РАН М.И. Давыдова, 2-е изд., перераб. и дополн. М., 2018. 228 с. Доступно по: www.rassc.org.

36. Снеговой А.В. Проблема железодефицитной анемии у пациентов с онкологическими заболеваниями: практика применения железосодержащих препаратов. Современная онкология 2013;15(2):65–72.

37. Elliot S., Sinclair A.M. The effect of erythropoietin on normal and neoplastic cellc. Biologics 2012;6:163–89. DOI: 10.2147/BTT.S32281.

38. Aapro M.S., Jelkmann W., Constantinescu S.N., Leyland-Jones B. Effects of erythropoietin receptors and erythropoiesisstimulating agents on disease progression in cancer. Br J Cancer 2012;106:1249–58. DOI: 10.1038/bjc.2012.42.

39. Oster H.S., Hoffman M., Prutchi-Sagiv S. et al. Erythropoietin in clinical practice: current use, effect on survival, and future directions. Isr Med Assoc J 2006;8(10):703–6.

40. Yang W.S., Chang J.W., Han N.J., Park S.K. Darbepoetin alfa suppresses tumor necrosis factor-α-induced endothelin-1 production through antioxidant action in human aortic endothelial cells: role of sialic acid residues. Free Radic Biol Med 2011;50(10):1242–51. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2011.02.005.

41. Kaptanoglu E., Solaroglu I., Okutan O. et al. Erythropoietin exerts neuroprotection after acute spinal cord injury in rats: effect on lipid peroxidation and early ultrastructural findings. Neurosurg Rev 2004;27(2):113–20. DOI: 10.1007/s10143-003-0300-y.

42. Kumral A., Uysal N., Tugyan K. et al. Erythropoietin improves longterm spatial memory deficits and brain injury following neonatal hypoxia-ischemia in rats. Behav Brain Res 2004;153(1):77–86. DOI: 10.1016/j.bbr.2003.11.002.

43. Parsa C.J., Matsumoto A., Kim J. et al. A novel protective effect of erythropoietin in the infarcted heart. J Clin Invest 2003;112(7):999–1007. DOI: 10.1172/JCI18200.

44. Wright G.L., Hanlon P., Amin K. et al. Erythropoietin receptor expression in adult rat cardiomyocytes is associated with an acute cardioprotective effect for recombinant erythropoietin during ischemia-reperfusion injury. FASEB J 2004;18(9):1031–3. DOI: 10.1096/fj.03-1289fje.

45. Романенко Н.А., Бессмельцев С.С., Розанова О.Е. и др. Влияние уровня ФНО-альфа на эффективность коррекции анемии у больных лимфопролиферативными заболеваниями. Онкогематология 2010;3:22–8.

46. Bohlius J., Bohlke K., Castelli R. et al. Management of cancer-associated anemia with erythropoiesis-stimulating agents: ASCO/ASH clinical practice guideline update. Blood Adv 2019;3(8):1197–210. DOI: 10.1182/bloodadvances.2018030387.

47. Романенко Н.А., Беркос М.В., Бессмельцев С.С. и др. Прогностическое значение сывороточного эритропоэтина при коррекции анемии препаратами рекомбинантного эритропоэтина у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями. Казанский медицинский журнал 2012;93(4):584–90.

48. Романенко Н.А., Грицаев С.В., Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Эффективность эритропоэзстимулирующих препаратов при анемии у больных миелодиспластическим синдромом. Гематология и трансфузиология 2013;58(4):18–21.

49. Gascón P., Krendyukov A., Mathieson N., Aapro M. Epoetin alfa for the treatment of myelodysplastic syndrome-related anemia: a review of clinical data, clinical guidelines, and treatment protocols. Leuk Res 2019;81:35–42. DOI: 10.1016/j.leukres.2019.03.006.

50. Романенко Н.А., Бессмельцев С.С., Беркос М.В. и др. Прогностическая значимость ряда лабораторных показателей крови при использовании препаратов, стимулирующих эритропоэз у больных лимфопролиферативными заболеваниями с анемией. Терапевтический архив 2013;85(8):81–6.

51. Bell D., Grimes D., Gurney H. et al. Outcomes and predicting response in anaemic chemotherapy patients treated with epoetin alfa. A multicentre, 4-month, open-label study in Australia and New Zealand. Intern Med J 2008;38(10):751–7. DOI: 10.1111/j.1445-5994.2008.01736.x.

52. Ukarma L., Johannes H., Beyer U. et al. Hepcidin as a predictor of response to epoetin therapy in anemic cancer patients. Clin Chem 2009;55(7):1354–60. DOI: 10.1373/clinchem.2008.121285.

53. Romanenko N.A., Rozanova O.E., Glazanova T.V., Abdulkadyrov K.M. A study of the influence of TNF-alpha on the efficacy of treatment with recombinant erythropoietin in patients with lymphoproliferative disorders. Haematologica 2010;95(s2):355–4.

54. Романенко Н.А. Патогенез и терапия анемии препаратами рекомбинантного эритропоэтина у онкогематологических больных (обзор литературы). Онкогематология 2012;(3):22–9.

55. Rizzo J.D., Brouwers M., Hurley P. et al. American Society of Hematology/ American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update on the use of epoetin and darbepoetin in adult patients with cancer. Blood 2010;116(20):4045–59. DOI: 10.1182/blood-2010-08-300541.

56. Douros A., Jobski K., Kollhorst B. et al. Risk of venous thromboembolism in cancer patients treated with epoetins or blood transfusions. J Clin Pharmacol 2016; 82(3):839–48. DOI: 10.1111/bcp.13019.

57. Henke M., Laszig R., Rube C. et al. Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2003;362(9392):1255–60. DOI: 10.1016/S0140-6736(03)14567-9.

58. Wright J.R., Ung Y.C., Julian J.A. et al. Randomized, double-blind, placebocontrolled trial of erythropoietin in nonsmall- cell lung cancer with disease-related anemia. J Clin Oncol 2007;25(9):1027–32. DOI: 10.1200/JCO.2006.07.1514.

59. Hershman D.L., Buono D.L., Malin J. et al. Patterns of use and risks associated with erythropoiesis-stimulating agents among Medicare patients with cancer. J Natl Cancer Inst 2009;101(23):1633–41. DOI: 10.1093/jnci/djp387.

60. Bohlius J., Schmidlin K., Brillant C. et al. Recombinant human erythropoiesisstimulating agents and mortality in patients with cancer: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2009;373:1532–42. DOI: 10.1016/S0140-6736(09)60502-X.

61. Bohlius J., Wilson J., Seidenfeld J. et al. Recombinant human erythropoietins and cancer patients: updated meta-analysis of 57 studies including 9353 patients. J Natl Cancer Inst 2006:98(10):708–14. DOI: 10.1093/jnci/djj189.

62. Khorana A.A., Francis C.W., Blumberg N. et al. Blood transfusions, thrombosis, and mortality in hospitalized patients with cancer. Arch Intern Med 2008;168(21): 2377–81. DOI: 10.1001/archinte.168.21.2377.

63. Glaspy J. Current status of use of erythropoietic agents in cancer patients. Semin Thromb Hemost 2014;40(3): 306–12. DOI: 10.1055/s-0034-1370768.

64. Schrijvers D., de Samblanx H., Roila F. Erythropoiesis-stimulating agents in the treatment of anaemia in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for use. Ann Oncol 2010;21(Suppl 5): 244–7. DOI: 10.1093/annonc/mdq202.

65. Сахин В.Т., Крюков Е.В., Рукавицын О.А. Значение интерлейкина 6 в патогенезе анемии у больных с солидными опухолями и возможности терапевтической коррекции. Вестник гематологии 2019;XV(1):22–8.

66. Об утверждении Правил заготовки, хранения, транспортировки и клинического использования донорской крови и ее компонентов и о признании утратившими силу некоторых актов Правительства Российской Федерации/Постановление Правительства Российской Федерации от 22 июня 2019 года № 797. Доступно по: http://publication.pravo.gov.ru/Document/View/0001201907020007.

67. Правила клинического использования донорской крови и(или) ее компонентов. Приказ Минздрава Российской Федерации от 2 апреля 2013 г. № 183н «Об утверждении правил клинического использования донорской крови и(или) ее компонентов» Доступно по: http://www.transfusion.ru/2013/08-29-1.pdf.

68. Заривчацкий М.Ф. Трансфузиология: Клиническое руководство. Пермь: ГБОУ ВПО ПГМА им. акад. Е.А. Вагнера Минздрава России, 2014. 900 с.

69. Романенко Н.А., Гришина Г.В., Бессмельцев С.С. и др. Оценка газотранспортной функции крови у пациентов с анемией на фоне трансфузий донорских эритроцитов. Трансфузиология 2017;18(4):30–41.

70. Hourfar M.K., Jork C., Schottstedt V. et al. Experience of German Red Cross blood donor services with nucleic acid testing: results of screening more than 30 million blood donations for human immunodeficiency virus-1, hepatitis C virus, and hepatitis B virus. Transfusion 2008;48(8):1558–66. DOI: 10.1111/j.1537-2995.2008.01718.x.

71. Roth W.K., Busch M.P., Schuller A. et al. International survey on NAT testing of blood donations: expanding implementation and yield from 1999 to 2009. Vox Sang 2012;102:82–90. DOI: 10.1111/j.1423-0410.2011.01506.x.

72. Грицаев С.В., Даваасамбуу Б., Романенко Н.А., Абдулкадыров К.М. Отбор больных для терапии хелаторами железа. Клиническая онкогематология 2013;6(2):204–9. [Gritsayev S.V.,

73. Романенко Н.А., Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Патогенетическое лечение пациентки с неходжкинской лимфомой маргинальной зоны селезенки, осложненной синдромом Эванса. Казанский медицинский журнал 2012;93(5):843–6.