Значение исследования сывороточных свободных легких цепей иммуноглобулинов для прогнозирования исхода у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой в условиях реальной клинической практики

Введение. Прогноз при множественной миеломе (ММ) значительно отличается в зависимости от биологических характеристик опухолевого субстрата, микроокружения костного мозга, а также факторов, связанных с организмом больного. Поэтому поиск новых надежных и легко определяемых прогностических маркеров является актуальным для эффективного ведения пациентов с данным заболеванием.

Цель исследования – оценка прогностического значения исследования сывороточных свободных легких цепей (СЛЦ) иммуноглобулинов κ и λ и их соотношения κ / λ в сыворотке крови пациентов с впервые диагностированной ММ в условиях реальной клинической практики.

Материалы и методы. Обследованы 369 пациентов с впервые диагностированной ММ (134 мужчины и 235 женщин), госпитализированных в отделение гематологии Городской клинической больницы № 2 г. Новосибирска в период с января 2012 г. по декабрь 2017 г. Медиана возраста больных составила 67 (32–82) лет. Все пациенты получали индукционные курсы химиотерапии на основе бортезомиба. Группу контроля составили 56 условно здоровых лиц (34 женщины (60,7 %) и 22 (39,3 %) мужчины) с медианой возраста 62 (40–68) года. Концентрации СЛЦ-κ и СЛЦ-λ (мг / л) в сыворотке крови определяли иммунотурбидиметрическим методом на автоматическом биохимическом анализаторе Hitachi 911 с помощью набора реактивов Freelite Human Lambda и Freelite Human Kappa (Binding Site, Великобритания).

Результаты. Установлено, что у больных ММ концентрации сывороточных СЛЦ-κ и СЛЦ-λ статистически значимо выше по сравнению с таковыми в группе контроля и различались в зависимости от типа ММ (p <0,001). Диагностическая чувствительность количественного определения СЛЦ и их соотношения при ММ составила 98,64 % против 94,04 % при стандартном иммунохимическом исследовании. Значения соотношения СЛЦ κ / λ <0,04 или >65, а также концентрации СЛЦ-κ и СЛЦ-λ выше медианы, полученной в целом по группе (СЛЦ-κ ≥702 мг / л и СЛЦ-λ ≥493,2 мг / л), коррелируют с известными факторами неблагоприятного прогноза при ММ (с высокой концентрацией β2‑микроглобулина (>3,5 мг / л) (r = 0,461; р <0,001), плазмоклеточной инфильтрацией костного мозга >60 % (r = 0,420; р <0,001), почечной недостаточностью (уровень креатинина >177 мкмоль / л) (r = 0,380; р = 0,002), а также с высокой активностью лактатдегидрогеназы (>450 Ед / л) (r = 0,520; р <0,001)) и ассоциируются с неблагоприятным исходом. Медиана общей выживаемости в группе пациентов с соотношением СЛЦ κ / λ <0,04 или >65 составила 49 мес против 76 мес в группе больных с соотношением СЛЦ κ / λ 0,04–65 (log-rank р = 0,012).

Заключение. Определение уровня свободных СЛЦ в сыворотке крови больных ММ может быть использовано для оценки прогноза их выживаемости. Значение соотношения СЛЦ κ / λ <0,04 или >65 позволяет разделить пациентов с ММ на группы риска с достоверно различающимися исходами и может применяться для выявления больных с высоким риском, нуждающихся в более агрессивной терапии и детальном мониторинге ответа.

1. Rajkumar S.V. Multiple myeloma: 2016 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol 2016; 91(7):719–34. DOI: 10.1002/ajh.24402.

2. Kleber M., Ihorst G., Udi J. et al. Prognostic risk factor evaluation in patients with relapsed or refractory multiple myeloma receiving lenalidomide treatment: analysis of renal function by eGFR and of additional comorbidities by comorbidity appraisal. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2012;12(1):38–48. DOI: 10.1016/j.clml.2011.09.216.

3. Kyle R.A., Rajkumar S.V. Criteria for diagnosis, staging, risk stratification and response assessment of multiple myeloma. Leukemia. Macmillan Publishers Limited 2014;28(4):980. DOI: 10.1038/leu.2008.291.

4. Plummer C., Driessen C., Szabo Z., Mateos M.V. Management of cardiovascular risk in patients with multiple myeloma. Blood Cancer 2019:9(3):26. DOI: 10.1038/s41408-019-0183-y.

5. Paiva B., Martinez-Lopez J., Vidriales M.B. et al. Comparison of immunofixation, serum free light chain, and immunophenotyping for response evaluation and prognostication in multiple myeloma. J Clin Oncol 2011;29(12):1627–33. DOI: 10.1200/ JCO.2010.33.1967.

6. Iwama K.I., Chihara D., Tsuda K. et al. Normalization of free light chain kappa/lambda ratio is a robust prognostic indicator of favorable outcome in patients with multiple myeloma. Eur J Haematol 2013;90(2):134–41. DOI: 10.1111/ejh.12050.

7. Kapoor P., Kumar S.K., Dispenzieri A. et al. Importance of achieving stringent complete response after autologous stemcell transplantation in multiple myeloma. J Clin Oncol 2013;31(36):4529–35. DOI: 10.1200/JCO.2013.49.0086.

8. Radocha J., Pour L., Pika T. et al. Multicentered patient-based evidence of the role of free light chain ratio normalization in multiple myeloma disease relapse. Eur J Haematol 2015;96(2):119–27. DOI: 10.1111/ejh.12556.

9. Willrich M.A., Katzmann J.A. Laboratory testing requirements for diagnosis and follow-up of multiple myeloma and related plasma cell dyscrasias. Clin Chem Lab Med 2016;54(6):907–19. DOI: 10.1515/cclm-2015-0580.

10. Dispenzieri A., Kyle R., Merlini G. et al. Myeloma Working Group. International Myeloma Working Group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders. Leukemia 2009;23(2):215–24. DOI: 10.1038/leu.2008.307.

11. Dispenzieri A., Kyle R.A., Katzmann J.A. et al. Immunoglobulin free light chain ratio is an independent risk factor for progression of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. Blood 2008;111(2):785–9. DOI: 10.1182/blood-2007-08-108357.

12. Rajkumar S.V., Kyle R.A., Therneau T.M. et al. Serum free light chain ratio is an independent risk factor for progression in monoclonal gammopathy of undetermined significance. Blood 2005;106(3):812–7. DOI: 10.1182/blood-2005-03-1038.

13. Любимова Н.В., Тимофеев Ю.С., Вотякова О.М. и др. Свободные легкие цепи иммуноглобулинов в диагностике и прогнозе множественной миеломы. Альманах клинической медицины 2017;45(2):102–8. DOI: 10.18786/2072-0505-2017-45-2-102-108.

14. Xu Y., Sui W., Deng S. et al. Further stratification of patients with multiple myeloma by International Staging System in combination with ratio of serum free light chains. Leuk Lymphoma 2013;54(1):123–32. DOI: 10.3109/10428194.2012.704033.

15. Garcıa de Veas Silva J.L., Bermudo Guitarte C., Menendez Valladares P. et al. Prognostic value of serum free light chains measurements in multiple myeloma patients. PLoS One 2016;11(11):e0166841. DOI: 10.1371/journal.pone.0166841.

16. Kumar S., Zhang L., Dispenzieri A. et al. Relationship between elevated immunoglobulin free light chain and the presence of IgH translocations in multiple myeloma. Leukemia 2010;24(8):1498–505. DOI: 10.1038/leu.2010.128

17. Jekarl D.W., Min C.K., Kwon A. et al. Impact of genetic abnormalities on the prognoses and clinical parameters of patients with multiple myeloma. Ann Lab Med 2013;33(4):248–54. DOI: 10.3343/alm.2013.33.4.248.

18. Kyrtsonis M.C., Vassilakopoulos T.P., Kafasi N. et al. Prognostic value of serum free light chain ratio at diagnosis in multiple myeloma. Br J Haematol 2007;137(3):240–3. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2007.06561.x.

19. Snozek C.L.H., Katzmann J.A., Kyle R.A. et al. Prognostic value of the serum free light chain ratio in newly diagnosed myeloma: proposed incorporation into the international staging system. Leukemia 2008;22(10):1933–7. DOI: 10.1038/leu.2008.171.

20. Van Rhee F., Bolejack V., Hollmig K. et al. High serum-free light chain levels and their rapid reduction in response to therapy define an aggressive multiple myeloma subtype with poor prognosis. Blood 2007;110(3):827–32. DOI: 10.1182/blood-2007-01-067728.

21. Sthaneshwar P., Nadarajan V., Maniam J.A.S. et al. Serum free light chains: diagnostic and prognostic value in multiple myeloma. Clin Chem Lab Med 2009;47(9):1101–7. DOI: 10.1515/ CCLM.2009.260.

22. Alhaj Moustafa M., Rajkumar S.V., Dispenzieri A. et al. Utility of serum free light chain measurements in multiple myeloma patients not achieving complete response to therapy. Leukemia 2015;29(10): 2033–8. DOI: 10.1038/leu.2015.118.

23. Голенков А.К., Трифонова Е.В., Катаева Е.В. и др. Анализ свободных легких цепей иммуноглобулинов сыворотки крови в оценке эффективности химиотерапии множественной миеломы с интактным измеряемым парапротеином. Гематология и трансфузиология 2019;64(1):7–15. DOI: 10.35754/0234-5730-2019-64-1-7-

24.

25. Вотякова О.М., Любимова Н.В., Турко Т.А. и др. Клиническое значение исследования свободных легких цепей иммуноглобулинов при множественной миеломе. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2010;21(4):16–21.

26. Голенков А.К., Митина Т.А., Луцкая Т.Д. и др. Клиническое значение анализа свободных легких цепей иммуноглобулинов сыворотки при множественной миеломе с различным ответом на химиотерапию. Клиническая онкология 2007;6(3):71–5.

27. Rajkumar S.V., Dimopoulos M.A., Palumbo A. et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014;15:e538–48. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5.

28. Greipp P.R., Miguel J.S., Durie B.G. et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005;23(15):3412–20. DOI: 10.1200/jco.2005.04.242.

29. Durie B.G., Salmon S.E. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, respons to treatment, and survival. Cancer 1975;36(3):842–54. DOI: 10.1002/1097-0142(197509)36:3<842::aid-cncr2820360303>3.0.co;2-u.

30. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология 2016;61(1, Прил. 2):1–24. DOI: 10.18821/0234-5730-2016-61-1.