Свертывание крови и антикоагулянтная терапия при венозных тромбозах, осложнивших лечение детей, подростков и молодых взрослых с лимфомами

Цель исследования – провести сравнительный анализ параметров свертывания крови у пациентов с венозным тромбозом (ВТ) и без него, оценить продолжительность и исход антикоагулянтной терапии при ВТ, осложнивших программное лечение детей, подростков и молодых взрослых с лимфомами.

Материалы и методы . В анализ включены данные 28 пациентов (с лимфомой Ходжкина – 5, с неходжкинской лимфомой – 23) в возрасте от 2 до 25 лет (медиана 16 лет), программное лечение которых с 2005 по 2017 г. было осложнено ВТ. Cравнение параметров свертывания крови проводили исследованием случай–контроль. Контрольную группу составили 22 пациента в возрасте от 2 до 20 лет (медиана 15,5 года) с аналогичным диагнозом, полом, протоколом и этапом лечения, не имевших тромботических осложнений. Группу сравнения составили 35 здоровых детей в возрасте от 3 до 18 лет (медиана 14 лет).

Результаты . Значения большинства показателей свертывания крови на момент выявления ВТ не отличались от таковых у пациентов контрольной группы. Повышенное содержание D-димеров отличало пациентов с лимфомой, независимо от наличия или отсутствия тромбоза, от здоровых детей такого же возраста (р <0,05). Антикоагулянтную терапию с преимущественным использованием дальтепарина натрия продолжительностью до 3 мес получали 10 пациентов, в течение 4–6 мес – 4, 7–12 мес – 12, до 18 мес – 2. Без учета времени 1 взрослый с гомозиготной мутацией 20210G>A гена фактора II после рецидива ВТ продолжает прием варфарина. Полная реканализация тромбированного сосуда наступила в течение первых 3 мес у 9 пациентов, за 4–6 мес – у 1, за 7–12 мес – у 4, частичная реканализация в течение 3–12 мес – у 8 пациентов. Облитерация вены, преимущественно внутренней яремной, как исход тромбоза наступила у 6 пациентов в течение 4–12 мес.

Заключение . Определение рутинных показателей свертывания крови не позволяет выявить пациентов с тромбозом среди детей, подростков и молодых взрослых с лимфомой. У пациентов с лимфомой содержание D-димеров было значимо выше, чем у здоровых детей. Антикоагулянтная терапия привела к полной или частичной реканализации ВТ в течение 3–12 мес у 79 % пациентов. Регистрация показателей свертывания крови при развитии тромбоза, а также выявление и учет в динамике транзиторных и постоянно действующих факторов риска необходимы для уточнения причины ВТ и определения тактики антикоагулянтной терапии.

1. Khorana A.A. Venous thromboembolism and prognosis in cancer. Thromb Res 2010;125(6):490–3. DOI: 10.1016/j.thromres.2009.12.023. PMID: 20097409.

2. Timp J.F., Braekkan S.K., Versteeg H.H., Cannegieter S.C. Epidemiology of cancerassociated venous thrombosis. Blood 2013;122(10):1712–23. DOI: 10.1182/blood-2013-04-460121. PMID: 23908465.

3. Athale U., Siciliano S., Thabane L. et al. Epidemiology and clinical risk factors predisposing to thromboembolism in children with cancer. Pediatr Blood Cancer 2008;51(6):792–7. DOI: 10.1002/pbc.21734. PMID: 18798556.

4. Walker A., Grainge M., Card T. et al. Venous thromboembolism in children with cancer – a population-based cohort study. Thromb Res 2014;133(3):340–4. DOI: 10.1016/j.thromres.2013.12.021. PMID: 24388573.

5. Kenet G., Lütkhoff L.K., Albisetti M. et al. Impact of thrombophilia on risk of arterial ischemic stroke or cerebral sinovenous thrombosis in neonates and children: a systematic review and metaanalysis of observational studies. Circulation 2010;121(16):1838–47. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.913673. PMID: 20385928.

6. Holmes M.V., Newcombe P., Hubacek J.A. et al. Effect modification by population dietary folateon the association between MTHFR genotype, homocysteine, and stroke risk: a meta-analysis of genetic studies and randomized trials. Lancet 2011;378(9791):584–94. DOI: 10.1016/S0140-6736(11)60872-6. PMID: 21803414.

7. Lyman G.H., Khorana A.A., Kuderer N.M. et al. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol 2013;31(17):2189–204. DOI: 10.1200/JCO.2013.49.1118. PMID: 23669224.

8. Kearon С., Akl E., Ornelas J. et al. Antithrombotic therapy for VTE disease. CHEST guideline and expert panel report. Chest 2016;149(2):315–52. DOI: 10.1016/j.chest.2015.11.026. PMID: 26867832.

9. Monagle P., Chan A.K., Goldenberg N.A. et al. Antithrombotic therapy in neonates and children: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidencebased clinical practice guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e737S–801S. DOI: 10.1378/chest.11–2308. PMID: 22315277.

10. Carrier M., Khorana A., Zwicker J. et al. Management of challenging cases of patients with cancerassociated thrombosis including recurrent thrombosis and bleeding: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2013;11(9):1760–5. DOI: 10.1111/jth.12338. PMID: 23809334.

11. Cazals-Hatem D., Lepage E., Brice P. et al. Primary mediastinal large B-cell lymphoma: a clinicopathologic study of 141 cases compared with 916 nonmediastinal large B-cell lymphomas, a GELA (“Groupe d’Etude des Lymphomas de l’Adulte”) study. Am J Surg Pathol 1996;20(7):877–88. PMID: 8669537.

12. Kerlin B., Stephens J., Hogan M. et al. Development of a pediatric-specific clinical probability tool for diagnosis of venous thromboembolism: a feasibility study. Pediatr Res 2015;77(3):463–71. DOI: 10.1038/pr.2014.198. PMID: 25518012.

13. Andrew M., Vegh P., Johnston M. et al. Maturation of the hemostatic system during childhood. Blood 1992;80(8):1998–2005. PMID: 1391957.

14. Toulon P., Berruyer M., BrionneFranqois M. et al. Age dependency for coagulation parameters in paediatric populations. Thromb Haemost 2016;116(1):9–17. DOI: 10.1160/TH15-12-0964. PMID: 26988943.

15. Poort S.R., Rosendaal F.R., Reitsma P.H., Bertina R.M. A common genetic variation in the 3’-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood 1996;88(10):3698–703. PMID: 8916933.

16. Nasiruddin, Zahur-ur-Rehman, Anwar M. et al. Frequency of factor V Leiden mutation. J Coll Physicians Surg Pak 2005;15(1):15–7. DOI: 01.2005/JCPSP.1517. PMID: 15670517.

17. Khorana A.A., Kuderer N.M., Culakova E. et al. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood 2008;111(10):4902–7. DOI: 10.1182/blood-2007-10-116327. PMID: 18216292.

18. Bahl V., Hu H., Henke H.R. et al. A Validation study of a retrospective venous thromboembolism risk scoring method. Ann Surg 2010;251(2):344–50. DOI: 10.1097/SLA.0b013e3181b7fca6. PMID: 19779324.

19. Ay C., Dunkler D., Marosi C. et al. Prediction of venous thromboembolism in cancer patients. Blood 2010;116(24): 5377–82. DOI: 10.1182/blood-2010-02-270116. PMID: 20829374.

20. Pusterla S., Previtali S., Marziali S. et al. Antiphospholipid antibodies in lymphoma: prevalence and clinical significance. Hematol J 2004;5(4):341–6. DOI: 10.1038/sj.thj.6200377. PMID: 15297851.

21. Bairey O., Blickstein D., Monselise Y. et al. Antiphospholipid antibodies may be a new prognostic parameter in aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. Eur J Haematol 2006;76(5):384–91. DOI: 10.1111/j.1600-0609.2005.00620.x. PMID: 16466368.

22. Genvresse I., Leftner D., Shelth-Schwalbe E., Buttgereit F. Prevalence and clinical significance of anticardiolipin and anti-β glycoprotein I antibodies in patients with non-Hodgkin’s lymphoma. Eur J Haematol 2002;68(2):84–90. PMID: 12038453.