Эффективность и безопасность ниволумаба в лечении рецидивирующей и рефрактерной классической лимфомы Ходжкина: опыт ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова

Введение . С помощью современной химиотерапии 1-й линии удается излечить более 80 % пациентов, страдающих классической лимфомой Ходжкина, однако в 15–20 % случаев заболевание принимает рецидивирующее или рефрактерное течение. Внедрение ниволумаба в международную клиническую практику значительно улучшило результаты лечения больных с рецидивирующей и рефрактерной классической лимфомой Ходжкина.

Цель исследования – оценка результатов применения ниволумаба в клинике Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова.

Материалы и методы . Проведен ретроспективный анализ результатов лечения 101 пациента с резистентной/рецидивирующей классической лимфомой Ходжкина с помощью ниволумаба в НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой в период с февраля 2016 г. по август 2018 г. Группа включала 90 пациентов, получавших ниволумаб в рамках программы раннего доступа. Ответ на терапию оценивали с помощью компьютерной томографии или КТ, совмещенной с позитронно-эмиссионной томографией, в соответствии с критериями LYRIC для оценки ответа злокачественных лимфом на иммунотерапию. Безопасность и переносимость оценивали путем регистрации нежелательных явлений в соответствии с критериями NCI CTCAE версии 4.03.

Результаты . Медиана наблюдения составила 25 мес. Объективный ответ был констатирован у 64 % пациентов: полный – у 32 (31,6 %), частичный – у 33 (32,7 %). Стабилизация и прогрессирование как лучший ответ были зарегистрированы у 5 (4,9 %) и 10 (9,8 %) пациентов соответственно. Неопределенный ответ отмечен у 21 (20,6 %) пациента. Общая 2-летняя выживаемость составила 96 %, медиана общей выживаемости не была достигнута. Выживаемость без прогрессирования (БПВ) у больных исследуемой группы составила 40,6 %, медиана БПВ – 17,9 мес. Не выявлено значимых различий в БПВ у пациентов с частичным и неопределенным ответами. Нежелательные явления отмечены у 87,1 % пациентов. Тяжелые нежелательные явления III– IV степеней возникли у 18,8 % пациентов.

Заключение . Результаты ретроспективного исследования применения ниволумаба в российской популяции пациентов с резистентной и рецидивирующей классической лимфомой Ходжкина согласуются с опубликованными международными данными. Продемонстрирована высокая эффективность ниволумаба в качестве монотерапии резистентной/рецидивирующей классической лимфомы Ходжкина вне зависимости от структуры и длительности предшествующей терапии при удовлетворительном спектре нежелательных явлений. Явления псевдопрогрессирования на фоне иммунотерапии требуют переосмысления традиционных критериев оценки ответа лимфомы Ходжкина на терапию.

1. Canellos G.P., Anderson J.R., Propert K.J. et al. Chemotherapy of advanced Hodgkin’s disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD. N Engl J Med 1992;327(21):1478–84. DOI: 10.1056/NEJM199211193272102. PMID: 1383821.

2. Diehl V., Franklin J., Pfreundschuh M. et al. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin’s disease. N Engl J Med 2003;348(24):2386–95. DOI: 10.1056/NEJMoa022473. PMID: 12802024.

3. Linch D.C., Winfield D., Goldstone A.H. et al. Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin’s disease: results of a BNLI randomised trial. Lancet 1993;341(8852):1051–4. PMID: 8096958.

4. Schmitz N., Pfistner B., Sextro M. et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease: a randomized trial. Lancet 2002;359(9323):2065–71. DOI: 10.1016/S0140–6736(02)08938–9. PMID: 12086759.

5. André M. Henry-Amar M., Pico J.L. et al. Comparison of high-dose therapy and autologous stem-cell transplantation with conventional therapy for Hodgkin’s disease induction failure: a case-control study. Société Francaise de Greffe de Moelle. J Clin Oncol 1999;17(1):222–9. DOI: 10.1200/JCO.1999.17.1.222. PMID: 10458237.

6. Rothe A., Sasse S., Goergen H. et al. Brentuximab vedotin for relapsed or refractory CD30-positive hematologic malignancies: the German Hodgkin Study Group experience. Blood 2012;120(7): 1470–2. DOI: 10.1182/blood-2012-05-430918. PMID: 22786877.

7. Мякова Н.В., Евстратов Д.А., Абрамов Д.С. и др. Применение брентуксимаба ведотина у детей и подростков с классической лимфомой Ходжкина и анапластической крупноклеточной классической лимфомой – обзор литературы и собственные наблюдения. Онкогематология 2016;11(1):8–13. DOI: 10.17650/1818-8346-2016-11-1-8-13.

8. Younes A., Gopal A.K., Smith S.E. et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2012;30(18):2183–9. DOI: 10.1200/JCO.2011.38.0410. PMID: 22454421.

9. Forero-Torres A., Holkova B., Goldschmidt J. et al. Phase 2 study of frontline brentuximab vedotin monotherapy in Hodgkin’s lymphoma patients aged 60 years and older. Blood 2015;126(26):2798–804. DOI: 10.1182/blood-2015-06-644336. PMID: 26377597.

10. Chen R., Gopal A.K., Smith S.E. et al. Five-year survival and durability results of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. Blood 2016;128(12):1562–6. DOI: 10.1182/blood-2016-02-699850. PMID: 27432875.

11. Roemer M.G.M., Advani R.H., Ligon A.H. et al. PD-L1 and PD-L2 genetic alterations define classical Hodgkin’s lymphoma and predict outcome. J Clin Oncol 2016;34(23):2690–7. DOI: 10.1200/JCO.2016.66.4482. PMID: 27069084.

12. Yokosuka T., Takamatsu M., KobayashiImanishi W. et al. Programmed cell death 1 forms negative costimulatory microclusters that directly inhibit T cell receptor signaling by recruiting phosphatase SHP2. J Exp Med 2012;209(6):1201–17. DOI: 10.1084/jem.20112741. PMID: 22641383.

13. Ansell S.M., Lesokhin A.M., Borrello I. et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2015;372(4): 311–9. DOI: 10.1056/NEJMoa1411087. PMID: 25482239.

14. Armand P., Engert A., Younes A. et al. Nivolumab for relapsed/refractory classic Hodgkin’s lymphoma after failure of autologous hematopoietic cell transplantation: extended follow-up of the multicohort single-arm phase II CheckMate 205 Trial. J Clin Oncol 2018;36(14):1428–39. DOI: 10.1200/JCO.2017.76.0793. PMID: 29584546.

15. Beköz H., Karadurmus N., Paydas S. et al. Nivolumab for relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma: real-life experience. Ann Oncol 2017;28(10):2496–502. DOI: 10.1093/annonc/mdx341. PMID: 28961828.

16. Cheson B.D., Ansell S., Schwartz L. et al. Refinement of the Lugano Classification lymphoma response criteria in the era of immunomodulatory therapy. Blood 2016;128(21):2489–96. DOI: 10.1182/blood-2016-05-718528. PMID: 27574190.

17. Buder-Bakhaya K., Hassel J.C. Biomarkers for clinical benefit of immune checkpoint inhibitor treatment. A review from the melanoma perspective and beyond. Front Immunol 2018;9:1474. DOI: 10.3389/fimmu.2018.01474. PMID: 30002656.

18. Jenkins R.W., Barbie D.A., Flaherty K.T. Mechanisms of resistance to immune checkpoint inhibitors. Br J Cancer 2018;118(1):9–16. DOI: 10.1038/bjc.2017.434. PMID: 29319049.

19. Gnjatic S., Bronte V., Brunet L.R. et al. Identifying baseline immune-related biomarkers to predict clinical outcome of immunotherapy. J Immunother Cancer 2017;5:44. DOI: 10.1186/s40425-017-0243-4. PMID: 28515944.

20. Wang G.X., Guo L.Q., Gainor J.F., Fintelmann F.J. Immune checkpoint inhibitors in lung cancer: imaging considerations. AJR Am J Roentgenol 2017;209(3):567–75. DOI: 10.2214/AJR.16.17770. PMID: 28657846.

21. Cheson B.D., Fisher R.I., Barrington S.F. et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin’s and non-hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 2014;32(27):3059–68. DOI: 10.1200/JCO.2013.54.8800. PMID: 25113753.

22. Haanen J.B.A.G., Carbonnel F., Robert C. et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017;28(Suppl 4):iv119–42. DOI: 10.1093/annonc/mdx225. PMID: 28881921.