ВЕНОЗНЫЕ ТРОМБОЗЫ У ДЕТЕЙ, ПОДРОСТКОВ И МОЛОДЫХ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ЛИМФОМАМИ: ЧАСТОТА РАЗВИТИЯ, ХАРАКТЕРИСТИКА, ФАКТОРЫ РИСКА И ВЛИЯНИЕ НА ПРОГНОЗ

Цель исследования – определение частоты, факторов риска и прогностического значения венозных тромбозов (ВТ) у детей, подростков и молодых взрослых больных лимфомами.

Материалы и методы. В анализ включено 513 пациентов в возрасте от 7 мес до 26 лет (медиана – 14 лет), получавших специальное лечение в 2005–2017 гг. Из них у 284 пациентов была лимфома Ходжкина (ЛХ), у 229 – неходжкинская лимфома (НХЛ). Факторы риска развития ВТ определяли методом бинарной регрессии Кокса в однофакторной и многофакторной моделях с расчетом отношения шансов (ОШ) с 95 %-ным доверительным интервалом (ДИ).

Результаты. Всего было зарегистрировано 32 случая ВТ у 28 пациентов. Кумулятивная частота тромбозов составила 5,5 ± 1,0 % (28/513) во всей группе и была значимо выше у пациентов с НХЛ (23/229; 10,5 ± 2,0 %), чем с ЛХ (5/284; 1,8 ± 0,8 % соответственно, р <0,0001). Венозный тромбоз в 53,6 % был ассоциирован с венозным катетером (ВК) и в 32,1 % – со сдавлением вены опухолью. В 57,1 % случаев ВТ развился в течение 6 нед от начала лечения. Генетическая предрасположенность к ВТ (мутации FV Leiden/FII G20210A) была выявлена в 3 (10,7 %) случаях. Рецидив ВТ до окончания лечения наступил у 14 % больных. У пациентов с НХЛ независимыми факторами риска развития ВТ были возраст старше 13 лет (ОШ 2,5 [ДИ 1,1–6,0], p <0,05) и морфология лимфобластной лимфомы (ЛЛ) (ОШ 5,5 [ДИ 2,3–13,6], p <0,01). При ЛХ все случаи ВТ были выявлены у пациентов старше 15 лет. При однофакторном анализе единственным статистически значимым фактором риска была большая медиастинальная опухоль (bulky disease) (ОШ 7,0 [ДИ 1,2–42,3], p <0,05). Факт развития ВТ не влиял на ОВ пациентов с НХЛ (ОВ c ВТ – 73,7 ± 9,2 % (n = 23), без ВТ – 83,4 ± 9,2 % (n = 206), р >0,05), однако ухудшал прогноз пациентов с ЛХ (ОВ c ВТ – 60,0 ± 21,9 % (n = 5), без ВТ – 94,8 ± 1,5 % (n = 279), р <0,001). Группу высокого тромбогенного риска составили пациенты с ЛХ старше 15 лет с bulky disease (38/284; 13,4 %) со значимо более низким показателем ОВ 78,8 ± 8,3 %, р <0,001.

Заключение. Кумулятивная частота ВТ при НХЛ выше, чем при ЛХ. Возраст старше 13 лет и диагноз ЛЛ являются независимыми факторами риска развития ВТ при НХЛ. Возраст старше 15 лет и bulky disease являются факторами риска ВТ при ЛХ. Развитие ВТ при ЛХ ухудшает прогноз. Целесообразна отсроченная постановка центрального ВК в бассейне верхней полой вены первичным пациентам с большой медиастинальной массой. У пациентов группы высокого тромбогенного риска оправдано применение антикоагулянтов в профилактических дозах.

1. Khorana A.A. Venous thromboembolism and prognosis in cancer. Thromb Res 2010;125(6):490–3. DOI: 10.1016/j.thromres. 2009.12.023. PMID: 20097409.

2. Blom J.W., Doggen C.J., Osanto S., Rosendaal F.R. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA 2005;293(6):715–22. PMID: 15701913.

3. Timp J.F., Braekkan S.K., Versteeg H.H., Cannegieter S.C. Epidemiologyof cancer-associated venous thrombosis. Blood 2013;122(10):1712–23. DOI: 10.1182/blood-2013-04-460121. PMID: 23908465.

4. Colombo R., Gallipoli P., Castelli R. Thrombosis and hemostatic abnormalities in hematological malignancies. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2014;14(6):441–450. DOI: 10.1016/j.clml.2014.05.003. PMID: 25018062.

5. Monagle P., Adams M., Mahoney M. et al. Outcome of pediatric thromboembolic disease: a report from the Canadian Childhood Thrombophilia Registry. Pediatr Res 2000;47(6):763–6. PMID: 10832734.

6. Athale U., Siciliano S., Thabane L. et al. Epidemiology and clinical risk factors predisposing to thromboembolism in children with cancer. Pediatr Blood Cancer 2008;51(6):792–7. DOI: 10.1002/pbc.21734. PMID: 18798556.

7. Raffini L., Huang Y.S., Witmer C., Feudtner C. Dramatic increase in venous thromboembolism in children’s hospitals in the United States from 2001 to 2007. Pediatrics 2009;124(4):1001–8. DOI: 10.1542/peds.2009-0768. PMID: 19736261.

8. O’Brien S.H., Klima J., Termuhlen A.M., Kelleher K.J. Venous thromboembolism and adolescent and young adult oncology inpatients in US children’s hospitals, 2001 to 2008. J Pediatr 2011;159(1):133–7. DOI: 10.1016/j.jpeds.2011.01.005. PMID: 21353248.

9. Athale U.H., Nagel K., Khan A.A., Chan A.K. Thromboembolism in children with lymphoma. Thromb Res 2008;122(4):459–65. DOI: 10.1016/j.thromres.2007.12.006. PMID: 18237767.

10. Swerdlow S.H., Campo E., Pileri S. et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 2016;127(20):2375–90. DOI: 10.1182/blood-2016-01-643569. PMID: 26980727.

11. Carbone P.P., Kaplan H.S., Husshoff K. et al. Report of the Committee on Hodgkin’s Disease Staging Classification. Cancer Res 1971;31(11):1860–1. PMID: 5121694.

12. Murphy S.B. Classification, staging and end results of treatment of childhood nonHodgkins lymphomas: dissimilarities from lymphomas in adults. Semin Oncol 1980;7(3):332–9. PMID: 7414342.

13. Cazals-Hatem D., Lepage E., Brice P. et al. Primary mediastinal large B-cell lymphoma: a clinicopathologic study of 141 cases compared with 916 nonmediastinal large B-cell lymphomas, a GELA (Groupe d’Etude des Lymphomas de l’Adulte) study. Am J Surg Pathol 1996; 20(7):877–88.

14. Липай Н.В., Фёдорова А.С., Дмитриев В.В. Тромботические осложнения у детей с неходжкинскими лимфомами. Онкогематология 2013;8(2):41–6. DOI: 10.17650/1818-8346-2013-8-2-41-46.

15. Дмитриев В.В., Липай Н.В., Петина О.В. и др. Влияние аспарагиназы на свертывание крови у детей с острыми лимфобластными лейкозами. Гематология. Трансфузиология. Восточная Европа 2017;3(3):389–98..

16. Дмитриев В.В., Липай Н.В., Мигаль Н.В. и др. Тромбозы у детейс острым лимфобластным лейкозом. Гематология. Трансфузиология. Восточная Европа 2017;3(3):365–75..

17. Sanfilippo K.M., Wang T.F., Gage B.F. et al. Incidence of Venous Thromboembolism in Patients with Non-Hodgkin Lymphoma. Thromb Res 2016;143(1): 86–90. DOI:10.1016/j.thromres. 2016.05.008. PMID: 27208462.

18. Komrokji R.S., Uppal N.P., Khorana A.A. et al. Venous thromboembolism in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma 2006;47(6):1029–33. DOI: 10.1080/10428190600560991. PMID: 16840193.

19. Khorana A.A., Francis C.W., Culakova E. et al. Frequency, risk factors, and trends for venous thromboembolism among hospitalized cancer patients. Cancer 2007;110(10):2339–46. DOI: 10.1002/cncr.23062. PMID: 17918266.

20. Zhou X., Teegala S., Huen A. et al. Incidence and risk factors of venous thromboembolic events in lymphoma. Am J Med 2010;123(10): 935–41. DOI: 10.1016/j.amjmed.2010.05.021. PMID: 20920696.

21. Sgarabotto D., Prandoni P., Stefani P.M. et al. Prevalence and patterns of symptomatic thromboembolism in oncohematology. Haematologica 1998;83(5):442–6. PMID: 9658730.

22. Caruso V., Di Castelnuovo A., Meschengieser S. et al. Thrombotic complications in adult patients with lymphoma: a meta-analysis of 29 independent cohorts including 18 018 patients and 1149 events. Blood 2010; 115(26):5322–8. DOI: 10.1182/blood-2010-01-258624. PMID: 20378755.

23. Park L.C., Woo S.Y., Kim S. et al. Incidence, risk factors and clinical features of venous thromboembolism in newly diagnosed lymphoma patients: results from a prospective cohort study with Asian population. Thromb Res 2012;130(3): e6 – e12. DOI: 10.1016/j.thromres. 2012.03.019. PMID: 22507288.

24. Goldschmidt N., Linetsky E., Shalom E. et al. High incidence of thromboembolism in patients with central nervous system lymphoma. Cancer 2003;98(6):1239–42. DOI: 10.1002/cncr.11623. PMID: 12973848.

25. Lekovic D., Miljic P., Mihaljevic B. Increased risk of venous thromboembolism in patients with primary mediastinal large B-cell lymphoma. Thromb Res 2010;126(6):477– 80. DOI: 10.1016/j.thromres.2010.08.017. PMID: 21126629.

26. Swerdlow A.J., Higgins C.D., Smith P. et al. Myocardial infarction mortality risk after treatment for Hodgkin disease: a collaborative British cohort study. J Natl Cancer Inst 2007;99(3):206–14. DOI: 10.1093/jnci/djk029. PMID:17284715.

27. Andersson A., Näslund U., Tavelin B., et al. Long-term risk of cardiovascular disease in Hodgkin lymphoma survivors – retrospective cohort analyses and a concept for prospective intervention. Int J Cancer 2009;124(8):1914–7. DOI: 0.1002/ijc.24147.PMID: 19165857.

28. Schönning A., Karlén J., Frisk T. et al. Venous thrombosis in children and adolescents with Hodgkin lymphoma in Sweden. Thromb Res 2017;152(4): 64–8. DOI: 10.1016/j.thromres. 2017.02.011. PMID: 28249199.

29. Lyman G.H., Bohlke K., Khorana A.A. et al. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: american society of clinical oncology clinical practice guideline update 2014. J Clin Oncol 2015;33(6):654–6. DOI: 10.1200/JCO.2014.59.7351. PMID: 25605844.