ИНФЕКЦИОННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ОСТРЫМИ ЛИМФОБЛАСТНЫМИ ЛЕЙКОЗАМИ НА РАЗНЫХ ЭТАПАХ ХИМИОТЕРАПИИ ПО ПРОТОКОЛУ ОЛЛ-2009

Цель исследования – изучить частоту и характер инфекционных осложнений у больных острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ) на разных этапах химиотерапии по протоколу ОЛЛ-2009, разработанному Российской исследовательской группой по лечению острых лимфобластных лейкозов (RALL).

Материалы и методы. Проспективное исследование (2013–2015 гг.) включало больных de novo ОЛЛ, получавших химиотерапию по протоколу ОЛЛ-2009. Период наблюдения за больными составил 6 мес. В исследование были включены 44 больных ОЛЛ в возрасте от 17 до 61 года (медиана 26 лет), которым было проведено 272 курса химиотерапии (51 индукция, 221 консолидация). При поступлении в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России гиперлейкоцитоз был у 25 % больных, статус 3–4 балла по шкале ECOG – у 61 %, тяжелые инфекционные осложнения – у 22 %, госпитализация в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) – у 9 %.

Результаты. Гранулоцитопению регистрировали в 91 (33 %) из 272 курсов химиотерапии, чаще в индукции (71 %), чем в консолидации (25 %), отношение шансов (ОШ) 7,2; p <0,0001. Продолжительность гранулоцитопении была значимо больше на этапе индукции, чем на этапе консолидации – 24 дня против 7 дней; p <0,0001. Необходимость перевода больных в ОРИТ возникла в 4 % курсов химиотерапии, чаще на этапе индукции (18 %) в сравнении с консолидацией (0,5 %; ОШ 47,1; p <0,0001). Среднее число эпизодов инфекции на 1 больного составило 1,1 (от 0 до 3 эпизодов). У 14 (32 %) из 44 больных не было назначения антибиотиков в течение 6 мес наблюдения. Фебрильную нейтропению регистрировали в 49 (18 %) из 272 курсов химиотерапии, чаще на этапе индукции (55 %), чем в консолидации (10 %; ОШ 11,6; p <0,0001). Ведущим показанием к назначению антибиотиков была клинически доказанная инфекция (47 %), реже регистрировали лихорадку неясной этиологии (29 %) и бактериемию (24 %). Клинически доказанными инфекциями были пневмония (35 %) и инфекция мягких тканей (12 %). Среди возбудителей бактериемии (n = 15) грамотрицательные микроорганизмы преобладали над грамположительными (67 % против 33 %). Частота инвазивных микозов (ИМ)  составила 14 %, превалировал инвазивный аспергиллез (9 %), который развивался только на этапе индукции. На этапе консолидации не было случаев ИМ, вызванных плесневыми грибами.

Заключение. Исследование продемонстрировало невысокую частоту инфекций у больных ОЛЛ на разных этапах химиотерапии по протоколу ОЛЛ-2009, причем за 6 мес наблюдения антимикробные препараты не назначались 32 % больных. Инфекционные осложнения преобладали на этапе индукции в сравнении с этапом консолидации. Этот факт касался как инфекций, вызванных бактериями, так и грибами, ведущими среди которых были аспергиллы. Все случаи ИМ, вызванных плесневыми грибами, регистрировали только на этапе индукции.

гемобластозы, острый лейкоз, фебрильная нейтропения, инфекционные осложнения, инвазивный микоз

1. Pizzo P.A., Robichaud K.J., Wesley R., Commers J.R. Fever in the pediatric and young adult patient with cancer: a prospective study of 1001 episodes. Medicine 1982;61(3):153–65. PMID: 7078399.

2. Karachunskiy A., Herold R., von Stackelberg A. et al. Results of the first randomized multicentre trial on childhood acute lymphoblastic leukaemia in Russia. Leukemia 2008;22(6):1144–53. DOI: 10.1038/leu.2008.63. PMID: 18368070.

3. Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Соколов А.Н. и др. Промежуточные результаты по лечению острых Ph-негативных лимфобластных лейкозов у взрослых больных (итоги Российской исследовательской группы по лечению острых лимфобластных лейкозов (RALL)). Онкогематология 2014;9(3):6–15. [Parovichnikova E.N., Troitskaya V.V., Sokolov A.N. et al. Interim results of the Ph-negative acute lymphoblastic leukemia treatment in adult patients (results of Russian research group of ALL treatment (RALL)). Onkogematologiya = Oncohematology 2014;9(3): 6–15 =(In Russ.)]. DOI:10.17650/1818-8346-2014-9-3-6-15.

4. Oken M.M., Creech R.H., Tormey D.C. et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982;5(6):649–55. PMID: 7165009.

5. De Pauw B., Walsh T.J., Donnelly J.P. et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European organization for research and treatment of cancer/invasive fungal infections cooperative group and the national institute of allergy and infectious diseases mycoses study group (EORTC/MSG) consensus group. Clin Infect Dis 2008;46(12):1813–21. DOI:10.1086/588660. PMID: 18462102.

6. Özdemir N., Koç A., Ayçiçek A. Microorganisms isolated from cultures and infection focus and antibiotic treatments in febrile neutropenic children from Şanlıurfa, Turkey. Turk. J Pediatr 2016;58(1):47–53. DOI: 10.24953/turkjped.2016.01.007. PMID: 27922236.

7. Клясова Г.А., Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н. и др. Эмпирическая антимикробная терапия у больных острыми лейкозами: итоги многоцентрового исследования. Терапевтический архив 1998;70(7):15–21. [Klyasova G.A., Savchenko V.G., Parovichnikova E.N. et al. Empirical antibiotic therapy in pa-tients with acute leukemia: results of a multicenter trial. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic archive 1998;70(7):15–21 (In Russ)]. PMID: 9742629.

8. Di Blasi R., Lewis E.R., Busca A. et al. Seifem B 2012. A prospective, multicentric, observational study on febrile events in acute lymphoblastic leukaemia. Final results. In: Infections in patients with cancer and/or stem cell transplantation: Proc. 25th European Congress of Clin. Microbriol. Infect. Dis. 2015, Apr. 25–8; Copenhagen. Available at: https://www.escmid.org/escmid_publications/escmid_elibrary/material/?mid=21027 (Accessed 12 Jan 2017).

9. Охмат В.А., Клясова Г.А., Паровичникова Е.Н. и др. Спектр и этиология инфекционных осложнений у больных острыми миелоидными лейкозами на этапах индукции и консолидации ремиссии. Гематология и трансфузиология 2017;62(1):9–15. [Okhmat V.A., Klyasova G.A., Parovichnikova E.N. et al. Spectrum and epidemiology of infection complications in patients with acute myeloid leukemia during induction and consolidation chemotherapy. Gematologiya i transfusiologiya = Hematology and Transfusiology 2017;62(1):9–15 (In Russ)]. DOI: 10.18821/0234-5730/2017-62-1-9-15.

10. Клясова Г.А. Инфекции при гемобластозах и депрессиях кроветворения: клиника, диагностика и лечение: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2009. [Klyasova G.A. Infections in patients with hematological malignancies: clinical features, diagnosis and treatment. Dissert. D. Sci. Moscow, 2009. (In Russ)].

11. Trecarichi E.M., Pagano L., Candoni A. et al. Current epidemiology and antimicrobial resistance data for bacterial bloodstream infections in patients with hematologic malignancies: an Italian multicentre prospective survey. Clin Microbiol Infect 2015;21(4):337–43. DOI:10.1016/j.cmi.2014.11.022. PMID: 25595706.

12. Клясова Г.А. Антимикробная терапия. В кн.: Программное лечение заболеваний системы крови: сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика, 2012. С. 827–54. [Klyasova G.A. Antimicrobial therapy. In: Program treatment of blood system diseases. Ed. V.G. Savchenko. Moscow: Praktika; 2012. P. 829–853. (In Russ)].

13. Панина М.В., Клясова Г.А., Новичкова Г.А. и др. Этиологическая структура бактериемий у детей с онкогематологическими заболеваниями и депрессиями кроветворения в многопрофильной больнице «университетского» типа. Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2014;13(3):49–56. [Panina M.V., Klyasova G.A., Novichkova G.A. et al. Etiological structure of bacteremias in children with oncohematological diseases and bone marrow failure syndromes in a “University type” multiprofile hospital. Voprosy Gematologii, Onkologii i Immunopatologii v Pediatrii = Pediatric Haematology/Oncology and Immunopatology 2014;13(3): 49–56. (In Russ)].

14. Аверьянова М.Ю., Вавилов В.Н., Бондаренко С.Н. и др. Бактериальные инфекции у пациентов детского и подросткового возраста после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток: этиология, структура, факторы риска. Журнал инфектологии 2013;5(1):35–43. [Averyanova M.Yu., Vavilov V.N., Bondarenko S.N. et al. Bacterial infections in pediatric and adolescent in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation recipients: etiology, structure, risk factors. Zhurnal Infektologii = Journal Infectology 2013;5(1):35–43. (In Russ)].

15. Bottone E.J. Bacillus cereus, a volatile human pathogen. Clinical microbiology reviews 2010;23(2):382–98. DOI: 10.1128/CMR.00073-09. PMID: 20375358.

16. Pagano L., Caira M., Candoni A. et al. The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica 2006;91(8):1068–75. PMID: 16885047.

17. Клясова Г.А., Охмат В.А., Васильева В.А. и др. Инвазивные микозы у больных острыми лейкозами и у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток. Результаты многоцентрового проспективного наблюдательного исследования в России (RIFI). Гематология и трансфузиология 2016;61(1, Suppl. 1):19. [Klyasova G.A., Okhmat V.A., Vasilyeva V.A. et al. Invasive mycoses in patients with acute leukemia and hematopoietic stem cell transplant recipients. Results of prospective observational multicenter study in Russia (RIFI). Gematologiya i transfusiologiya = Hematology and Transfusiology 2016;61 (1, Suppl. 1):19. (In Russ)].

18. Kaya Z., Gursel T., Kocak U. et al. Invasive fungal infections in pediatric leukemia patients receiving fluconazole prophylaxis. Pediatr. Blood Cancer 2009;52(4):470–5. DOI: 10.1002/pbc.21868. PMID: 19058205.

19. Mor M., Gilad G., Kornreich L. et al. Invasive fungal infections in pediatric oncology. Pediatr Blood Cancer 2011;56(7): 1092–7. DOI: 10.1002/pbc.23005. PMID: 21319281.