ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ДЕЛЕЦИИ ЛОКУСА ГЕНА CDKN2A/9p21 У ВЗРОСЛЫХ ПАЦИЕНТОВ С Ph-НЕГАТИВНЫМ ОСТРЫМ ЛИМФОБЛАСТНЫМ ЛЕЙКОЗОМ НА ТЕРАПИИ ПО ПРОТОКОЛУ ОЛЛ-2009

Введение. Делеция CDKN2A/9p21 является часто встречающейся (18–46  %) цитогенетической аберрацией при остром лимфобластным лейкозе (ОЛЛ), чаще при Т-клеточном варианте ОЛЛ (Т-ОЛЛ) и характеризуется гиперлейкоцитозом, спленомегалией, лимфаденопатией. По данным большинства исследований, прогноз ОЛЛ при делеции CDKN2A у детей неблагоприятный, у взрослых о прогностическом значении делеции CDKN2A сведения противоречивы.

Цель исследования – изучить прогностическое значение делеции CDKN2A у взрослых больных Ph-негативным (Ph– ) ОЛЛ, получивших терапию по протоколу Российского многоцентрового исследования ОЛЛ-2009.

Материалы и методы. В исследование были включены 110 взрослых больных с впервые выявленным Ph–  ОЛЛ, которые получали терапию по протоколу ОЛЛ-2009 (NCT01193933) с июня 2009 г. по сентябрь 2016 г. Характеристика больных: медиана возраста 26 лет (15–54 года), у 65 (59 %) больных установлен В-клеточный вариант ОЛЛ, у 42 (38 %) – Т-клеточный, у 3 (2,7 %) – бифенотипический. Для выявления структурных перестроек в локусах генов CDKN2A, MLL, с-MYC, TP53, t (1;19) (q23; p13.3)/TCF3-PBX1, t (12;21) (p13.2; q22.1)/ETV6-RUNX1 и iAMP21 применяли метод флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). Медиана наблюдения составила 31 мес (0,5–80 мес).

Результаты. Делеция CDKN2A обнаружена у 27 (24,3 %) из 110 пациентов. Мы не выявили отчетливой корреляционной связи между частотой делеции CDKN2A и характеристиками больных ОЛЛ (возраст, пол и иммунофенотип опухолевых клеток).

У больных Т-ОЛЛ с делецией CDKN2A зафиксирована статистически значимая корреляция с клинико-лабораторными параметрами: достоверно чаще выявлялись гиперлейкоцитоз (среднее количество лейкоцитов 86 × 109/л; p = 0,006) и повышение лактатдегидрогеназы (среднее значение 3062 Е/л; p = 0,0004). Подобной корреляции при В-ОЛЛ найдено не было. Анализ долгосрочных результатов лечения показал, что наличие делеции CDKN2A не влияло на прогноз и выживаемость у больных Ph– ОЛЛ: 5-летняя общая выживаемость у пациентов с делецией CDKN2A при В-ОЛЛ составила 85 %, при Т-ОЛЛ – 90 %, без делеции – 76 и 80 % соответственно (при p, равном 0,35 и 0,63 соответственно). Пятилетняя безрецидивная выживаемость при В-ОЛЛ с делецией CDKN2A составила 92 %, при Т-ОЛЛ – 65 %, без делеции – 100 и 82 % соответственно (при p, равном 0,07 и 0,24 соответственно).

Заключение. Делеция CDKN2A не влияет на прогноз у больных Ph–  ОЛЛ при применении неинтенсивного, но постоянного и длительного цитостатического воздействия, предусмотренного протоколом ОЛЛ-2009.

1. Савченко В. Г. Программное лечение заболеваний системы крови. М.: Практика, 2012. С. 289–342. [Savchenko V. G. Program treatment of blood diseases. M.: Praktika, 2012. P. 289–342 (In Russ.)].

2. Mullighan C. G., Phillips L. A., Su X. et al. Genomic analysis of the clonal origins of relapsed acute lymphoblastic leukemia. Science 2008;322:1377–80. DOI: 10.1126/science.1164266. PMID: 19039135.

3. Зотова Е. В., Лукьянова А. С. Хромосомные перестройки при ОЛЛ. Вестник гематологии 2013:9(2):18–9. [Zotova E. V., Lukianova A. S. Chromosomal aberrations in ALL. Vestnik gematologii = Bulletin of Hematology 2013:9(2):18–9 (In Russ.)].

4. Betts D. R., Kingston J. E., Dorey E. L. et al. Monosomy 20: A nonrandom finding in chilhood acute lymphoblastic leukemia. Genes Chromosomes Cancer 1990;2(3):182–5. PMID: 2078508.

5. Paul S., Kantarjian H., Jabbour E. J. Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. Mayo Clin Proc 2016;91(11):1645–66. DOI: 10.1016/j.mayocp.2016.09.010. PMID: 27814839.

6. Sive J. I., Buck G., Fielding A. et al. Outcomes in older adults with acute lymphoblastic leukaemia (ALL): results from the international MRC UKALL XII/ECOG2993 trial. Br J Haematol 2012;157(4):463–71. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2012.09095.x. PMID: 22409379.

7. Göker E., Lin J. T., Trippett T. et al. Decreased polyglutamylation of meto-threxate in acute lymphoblastic leukemia blasts in adults compared to children with this disease. Leukemia 1993;7(7):1000–4. PMID: 7686600.

8. Usvasalo A., Savola S., Räty R. et al. CDKN2A deletions in acute lymphoblastic leukemia of adolescents and young adults: An array CGH study. Leuk Res 2008;32:1228–35. DOI: 10.1016/j.leukres.2008.01.014. PMID: 18328560.

9. Kim M., Yim S. H., Cho N. S. et al. Homozygous deletion of CDKN2A (p16, p14) and CDKN2B (p15) genes is a poor prognostic factor in adult but not in childhood Bl ineage acute lymphoblastic leukemia: a comparative deletion and hypermethylation study. Cancer Genet Cytogen 2009;195:59–65. DOI: 10.1016/j.cancergencyto.2009.06.013. PMID: 19837270.

10. Mirebeau D., Acquaviva C., Suciu S. et al. The prognostic significance of CDKN2A, CDKN2B and MTAP inactivation in Bl ineage acute lymphoblastic leukemia of childhood. Results of the EORTC studies 58881 and 58951. Haematologica 2006;91(7):881–5. PMID: 16818274.

11. Ueda K., Yoshimi A., Kagoya Y. et al. Inhibition of histone methyltransferase EZH2 depletes leukemia stem cell of mixed lineage leukemia fusion leukemia through upregulation of p16. Cancer Sci 2014;105(5):509–12. DOI: 10.1111/cas.12386. PMID: 24612037.

12. Heerema A., Harland N., Martha G. et al. Association of chromosome arm 9p abnormalities with adverse risk in childhood acute lymphoblastic leukemia: A report from the Children’s Cancer Group. Blood 1999;94(5):1537–44. PMID: 10477677.

13. Xu N., Li Y. L., Zhou X. et al. CDKN2 Gene Deletion as Poor Prognosis Predictor Involved in the Progression of Adult BLineage Acute Lymphoblastic Leukemia Patients. Cancer 2015;6(11):1114–20. DOI: 10.7150/jca.11959. PMID: 26516359.

14. Lee D. S., Lee J. H., Min H. C. et al. Application of high throughput cell array technology to FISH: investigation of the role of deletion of p16 gene in leukemias. Biotechnol 2007;127(3):355–60. DOI: 10.1016/j.jbiotec.2006.07.019. PMID: 16949174.

15. Bene M. C., Castoldi G., Knapp W. et al. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias. Leukemia 1995;9(10):1783–6. PMID: 7564526.

16. Паровичникова Е. Н., Троицкая В.В., Соколов А. Н. и др. Промежуточные результаты по лечению острых Ph-негативных лимфобластных лейкозов у взрослых больных (итоги Российской исследовательской группы по лечению острых лимфобластных лейкозов (RALL)). Онкогематология 2014;3:6–16. [Parovichnikova E. N., Troitskaya V. V., Sokolov A. N. et al. Interim results of the Ph-negative acute lymphoblastic leukemia treatment in adult patients (results of Russian research group of ALL treatment (RALL)). Onkogematologiya = Oncohematology 2014;3:6–16 (In Russ.)].

17. Паровичникова Е. Н., Клясова Г.А., Исаев В. Г. и др. Первые итоги терапии Ph-негативных острых лимфобластных лейкозов взрослых по протоколу Научно-исследовательской группы гематологицеских центров России ОЛЛ-2009. Терапевтический архив 2011;83(7):7–11. [Parovichnikova E. N., Klyasova G. A., Isaev V. G. et al. First results of Ph-negative acute lymphoblastic leukemia therapy of adults according to the protocol of Research Group of Russian Hemato-logical Centers ALL-2009. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic archive 2011;83(7):7–11 (In Russ.)]. PMID: 21894746.

18. ISCN 2013: an International System For Human Cytogenetic Nomenclature. Eds.: L. Schaffer, J. McGovan-Jordan. Basel: S. Karger, 2013. NLM ID: 101590878 [Book].

19. Bassan R., Hoelzer D. Modern therapy of acute lymphoblastic leukemia. Clin Oncol 2011;29(5):532–43. DOI: 10.1200/JCO.2010.30.1382. PMID: 21220592.

20. Паровичникова Е. Н., Соколов А. Н., Троицкая В. В. и др. Острые Ph-негативные лимфобластные лейкозы взрослых: факторы риска при использовании протокола ОЛЛ-2009. Терапевтический архив 2016;88(7):15–24. [Parovichnikova E. N., Sokolov A. N., Troitskaya V. V. et al. Acute Ph-negative lymphoblastic leukemias in adults: Risk factors in the use of the ALL-2009 protocol. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic archive 2016;88(7):15–24 (In Russ.)]. DOI: 10.17116/terarkh201688715-24. PMID: 27459610.

21. Bassan R., Spinelli O., Oldani E. et al. Improved risk classification for risk-specific therapy based on the molecular study of minimal residual disease (MRD) in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL). Blood 2009;113(18):4153–62. DOI: 10.1182/blood-2008-11-185132. PMID: 19141862.

22. Kuiper R. P., Schoenmakers E. F., van Reijmersdal S. V. et al. High-resolution genomic profiling of childhood ALL reveals novel recurrent genetic lesions affecting pathways involved in lymphocyte differentiation and cell cycle progression. Leukemia 2007;21(6):1258–66. DOI: 10.1038/sj.leu.2404691. PMID: 17443227.

23. Bertin R., Acquaviva C., Mirebeau D. et al. CDKN2A, CDKN2B, and MTAP gene dosage permits precise characterization of mono- and bi-allelic 9p21 deletions in childhood acute lymphoblastic leukemia. Genes Chromosomes Cancer 2003;37(1):44–57. DOI: 10.1002/gcc.10188. PMID: 12661005.

24. Carter T. L., Watt P. M., Kumar R. et al. Hemizygous p16 (INK4A) deletion in pediatric acute lymphoblastic leukemia predicts independent risk of relapse. Blood 2001;97(2):572–4. PMID: 11154239.

25. Graf Einsiedel H., Taube T., Hartmann R. et al. Deletion analysis of p16 (INKa) and p15 (INKb) in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2002;99(12):4629–31. PMID: 12036898.

26. Takeuchi S., Bartram C. R., Seriu T. et al. Analysis of a family of cyclin-dependent kinase inhibitors: p15/MTS2/INK4B, p16/MTS1/INK4A, and p18 genes in acute lymphoblastic leukemia of childhood. Blood 1995;86(2):755–60. PMID: 7606004.

27. Faderl S., Kantarjian H. M., Manshouri T. et al. The prognostic significance of p16INK4a/p14ARF and p15INK4b deletions in adult acute lymphoblastic leukemia. Clin Cancer Res 1999;5 (7):1855–61. PMID: 10430092.

28. van Zutven L. J., van Drunen E., de Bont J. M. et al. CDKN2 deletions have no prognostic value in childhood precursor acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2005;19(7):1281–4. DOI: 10.1038/sj.leu.2403769. PMID: 15843818.

29. Mirebeau D., Acquaviva C., Suciu S. et al. The prognostic significance of CDKN2A, CDKN2B and MTAP inactivation in Blineage acute lymphoblastic leukemia of childhood. Results of the EORTC studies 58881 and 58951. Haematologica 2006;91(7):881–5. PMID: 16818274.

30. Schiffman J. D., Wang Y., McPherson L.A. et al. Molecular inversion probes reveal patterns of 9p21 deletion and copy number aberrations in childhood leukemia. Cancer Genet Cytogenet 2009;193(1):9–18. DOI: 10.1016/j.cancergencyto.2009.03.005. PMID: 19602459.