Сочетание триоксида мышьяка с полностью трансретиноевой кислотой в лечении рецидивов острого промиелоцит арного лейкоза

C 2001 по 2013 г. у 11 больных с рецидивами острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) использовали в лечении триоксид мышьяка (arsenicum trioxide, ATO). Медиана возраста больных – 30 лет. ATO во 2-й линии лечения рецидивов назначали 9 больным, в 1-й линии – 2 пациентам. У 7 больных доза ATO была 0,1 мг/кг, у 4 – 0,15 мг/кг. Длительность индукции составила 14 дней у 3 пациентов, 24–35 дней – у 2, 60 дней – у 6 больных. С первого дня курса ATO больные получали полностью трансретиноевую кислоту (all trans retinoic acid, ATRA) в дозе 45 мг/м2 (1 больной – с 29-го дня курса). Поддерживающую терапию ATO + ATRA курсами 10–14 дней с интервалом 4 нед проводили на протяжении 10–15 мес. Использование 14-дневных курсов ATO в лечении молекулярных рецидивов позволило достичь ремиссий у 2 из 3 больных длительностью 57 и 89 мес. Лечение костномозговых рецидивов 24–35-дневными курсами привело к становлению ремиссии у 1 из 2 пациентов длительностью 27 мес. Шестидесятидневные курсы были эффективны у 5 из 6 больных, у 4 из них сохраняется ремиссия длительностью 16, 19, 27, 57 мес. У 1 пациента наступил рецидив через 12 мес, у 1 больного не удалось достичь молекулярной ремиссии. Трем пациентам выполнена трансплантация аллогенного костного мозга (алло-ТКМ). Двое из них живы и находятся в ремиссии. Одному больному выполнена трансплантация аутологичного костного мозга во 2-й молекулярной ремиссии (жив в ремиссии). Умерли 4 больных: 1 – в 3-м рецидиве (длительность 2-й ремиссии – 9 мес), 1 – в ремиссии от осложнений после алло-ТКМ, 1 – от прогрессии ОПЛ, 1 – внезапная смерть во 2-й ремиссии на сроке 72 мес. ATO + ATRA в течение 60 дней с поддерживающей терапией являются более эффективным лечением рецидивов ОПЛ, чем химио-терапия. Нецелесообразно использовать интерферон α + ATRA в лечении молекулярных и цитогенетических рецидивов ОПЛ. Использование аутологичной трансплантации костного мозга во 2-й молекулярной ремиссии позволит улучшить результаты лечения рецидивов ОПЛ.

1. Sun H. D., Ma L., Hu X. C., Zhang T. D. Ai-Lin I treated 32 cases of acute promyelocytic leukemia. Chin J Integr Chin West Med 1992(Chinese);12:170.

2. Zhang P., Wang S. Y., Hu L. H. et al. Arsenic trioxide treated 72 cases of acute promyelocytic leukemia. Chin J Hematol 1996;2:58.

3. Zhou J. Arsenic trioxide: an ancient drug revived. Chin Med J (Engl) 2012;125(19):3556–60.

4. Alimoghaddam K. A review of arsenic trioxide and acute promyelocytic leukemia. Int J Hematol-Oncol & Stem Cell Res 2014;8(3):44–54.

5. Mathews V., Chendamarai E., George B. et al. Treatment of acute promyelocytic leukemia with single-agent arsenic trioxide. Mediterr J Hematol Infect Dis 2011;3(1):e2011056.

6. Савченко В. Г., Паровичникова Е. Н., Исаев В. Г. Программное лечение острых лейкозов. М., 2002. С. 88–101.

7. [Savchenko V. G., Parovichnikova E. N., Isaev V. G. Program treatment of acute leukemia. M., 2002. Pp. 88–101. (In Russ.)].

8. Савченко В. Г., Паровичникова Е. Н., Исаев В. Г. Программное лечение острых лейкозов. М., 2002. С. 102–115. [Savchenko V. G., Parovichnikova E. N., Isaev V. G. Program treatment of acute leukemia. M., 2002. Pp. 102–15. (In Russ.)].

9. Shen Z. X., Chen G. Q., Ni J. H. et al. Use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL): II. Clinical efficacy and pharmacokinetics in relapsed patients. Blood 1997;89(9):3354–60.

10. Hu J., Shen Z. X., Sun G. L. et al. Long- term survival and prognostic study in acute promyelocytic leukemia treated with all- trans-retinoic acid, chemotherapy, and As2O3: an experience of 120 patients at a single institution. Int J Hematol 1999;70(4):248–60.

11. Shigeno K., Naito K., Sahara N. et al. Arsenic trioxide therapy in relapsed or refractory Japanese patients with acute promyelocytic leukemia: updated outcomes of the phase II study and postremission therapies. Int J Hematol 2005;82(3):224–9.

12. Raffoux E., Rousselot P., Poupon J. et al. Combined treatment with arsenic trioxide and all-trans-retinoic acid in patients with relapsed acute promyelocytic leukemia. J Clin Oncol 2003;21(12):2326–34.

13. Lengfelder E., Lo-Coco F., Ades L. et al. Arsenic trioxide-based therapy of relapsed acute promyelocytic leukemia: updated results of the European registry of relapsed APL (PROMYSE). Blood 2013;122(21):1406.

14. Thirugnanam R., George B., Chendamarai E. et al. Comparison of clinical outcomes of patients with relapsed acute promyelocytic leukemia induced with arsenic trioxide and consolidated with either an autologous stem cell transplant or an arsenic trioxide-based regimen. Biol Blood Marrow Transplant 2009;15(11):1479–84.

15. Yanada M., Tsuzuki M., Fujita H. et al. Japan Adult Leukemia Study Group. Phase 2 study of arsenic trioxide followed by autologous hematopoietic cell transplantation for relapsed acute promyelocytic leukemia. Blood 2013;121(16):3095–102.

16. Fujita H., Asou N., Iwanaga M. et al. Role of hematopoietic stem cell transplantation for relapsed acute promyelocytic leukemia: a retrospective analysis of JALSG-APL97. Cancer Sci 2013;104(10):1339–45.

17. Pemmaraju N., Tanaka M. F., Ravandi F. et al. Outcomes in patients with relapsed or refractory acute promyelocytic leukemia treated with or without autologous or allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2013;13(4):485–92.

18. Байдильдина Д. Д., Масчан М. А., Скоробогатова Е. В. и др. Рецидивы острого промиелоцитарного лейкоза у детей: опыт терапии с применением триоксида мышьяка и трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток. Терапевтический архив 2010;7:20–5. [Baydildina D. D., Maschan M. A., Skorobogatova E. V. et al. Recurrences of acute promyelocytic leukemia in children: experience with arsenic trioxide therapy and autologous hematopoietic cell transplantation. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archive 2010;7:20–5. (In Russ.)].

19. Goto E., Tomita A., Hayakawa F. et al. Missense mutations in PML-RARA are critical for the lack of responsiveness to arsenic trioxide treatment. Blood 2011;118(6):1600–9.

20. Ganesan S., Alex A. A., Chendamarai E. et al. Proteasome Activity is Dispensable for the Degradation of PML-RARα: Efficacy of Bortezomib Along with Arsenic Trioxide in the Treatment of Arsenic Sensitive and Resistant Acute Promyelocytic Leukemia. Blood 2014;124(21):3741.

21. Sokolov A., Parovichnikova E., Savchenko V. et al. Long Remissions after Late Relapse of Acute Myeloid Leukemia (AML) with Idarubicin + Cytarabine Conventional Doses Treatment. In: Acute Leukemias IX. Basic Research, Experimental Approaches and Novel Therapies. . Hiddemann, T. Buchner, J. Ritter et al. (eds.). Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, 2003. Pp. 404–407.