Роль биоаналогов в профилактике нейтропении у онкологических больных

Снижение содержания нейтрофилов в периферической крови после интенсивной химиотерапии (ХТ) резко повышает риск присоединения инфекции. Как следствие, существенно возрастают затраты на лечение и снижается качество жизни пациентов. Коррекция нейтропении возможна благодаря применению гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) – человеческого белка, производимого по рекомбинантной технологии и способного поддержать выживание и пролиферацию стволовых кроветворных клеток. Фармакоэкономические исследования показали, что Г-КСФ снижает показатели повторной госпитализации, уменьшает необходимость назначения антибиотиков, что позволяет выиграть в затратах на лечение. Также установлено, что применение Г-КСФ позволяет снизить раннюю и инфекционную летальность после ХТ, обеспечивая предпосылки продления жизни, особенно для пожилых (старше 65 лет) и ослабленных пациентов. Препарат включен в рекомендации всех международных организаций. Однако применение препарата в России ограничено в связи с его высокой стоимостью.
Одним из направлений политики сокращения стоимости белковых препаратов и повышения их доступности является создание биоаналогов белковых препаратов, уже доказавших свою эффективность. В то же время биоаналоги, как и оригинальные белковые молекулы, являются продуктами производства живых клеток, что создает серьезные трудности в достижении их идентичности. Для того чтобы исключить риск недостаточной эффективности или повышения токсичности лечения этими препаратами, в Европейском Союзе разработаны регламенты по методикам для определения качества биопродукта, подробное описание требований к доклиническим и клиническим исследованиям, а также требования по фармаконадзору. Зарегистрированные в странах ЕЭС биоаналоги Г-КСФ прошли сначала исследования на здоровых добровольцах, а затем контролируемые клинические исследования в сравнении с референтным препаратом. Один из таких биоаналогов Г-КСФ (Зарсио®) в контролируемом клиническом исследовании у 170 пациенток, страдающих раком молочной железы и получающих интенсивную ХТ доцетакселом и доксорубицином, показал высокую эффективность. Всего в исследовании было зафиксировано лишь 6 % случаев развития фебрильной нейтропении (ФН) – все в течение первого цикла ХТ. Госпитализация по причине ФН потребовалась 3,5 % больных, и ни одна из этих пациенток не потребовала перевода в отделение интенсивной терапии. Антибиотики внутривенно получали лишь 5,3 % из пациентов с ФН. Средняя продолжительность тяжелой нейтропении у больных, получавших Зарсио®, составила 1,8 дня в цикле 1 по сравнению с 7 днями в контроле без поддержки факторами роста. Ожидаемые побочные действия (костно-мышечная боль, лейкоцитоз, тромбоцитопения и головные боли) встретились с равной частотой при назначении препаратов Зарсио® или Нейпоген®. Серьезных нежелательных явлений отмечено не было, равно как и смертельных исходов в ходе всех исследований. С 2009 г. препарат успешно используется у онкологических и гематологических больных, что позволило в рамках расширенного фармаконадзора провести ретроспективный анализ эффективности профилактики нейтропении после перехода от референтного филграстима (Г-КСФ) – Нейпоген®, на биоаналог Г-КСФ Зарсио® в широкой онкологической практике, показавший сопоставимые результаты при меньшей стоимости лечения.

1. http://www.usatoday.com / news / health /2008.12.09.cancer_N.htm.

2. Bodey G. P., Buckley M., Sathe Y. S. et al. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia. Ann Intern Med 1966;64:328.40.

3. Chang J. Chemotherapy dose reduction and delay in clinical practice: Evaluating the risk to patient outcome in adjuvant chemotherapy for breast cancer. Eur J Cancer 2000;36(suppl 1):S11.S14.

4. Lyman G. H., Dale D. C., Crawford J. Incidence and Predictors of Low Dose- Intensity in Adjuvant Breast Cancer Chemotherapy: A Nationwide Study of Community Practices. J Clin Oncol 2003;21:4524.31.

5. Morrison V. A., Picozzi V., Scott S. et al. The impact of age on delivered dose intensity and hospitalization for febrile neutropenia in patients with intermediate-grade non- Hodgkin's lymphoma receiving initial chop chemotherapy: a risk factor analysis. Clin Lymphoma 2001;2:47.56.

6. Lyman G. Commentary Undertreatment of Cancer Patients With Chemotherapy Is a Global Concern. J Oncol Pract 2008;4(3):114.5.

7. Sculier J. P., Weerts D., Klastersky J. Causes of death in febrile granulocytopenic cancer patients receiving empiric antibiotic therapy. Eur J Cancer Clin Oncol 1984;20:55.60.

8. Kuderer N. M., Cosler L., Crawford J. et al. Cost and mortality associated with febrile neutropenia in adult cancer patients (abstr. 998). Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:250a.

9. Lo N., Cullen M. Antibiotic prophylaxis in chemotherapyinduced neutropenia: time to reconsider. Hematol Oncol 2006;24(3):120.5.

10. McColl S.R., Paquin R., Menard C, Beaulieu A. D. Human neutrophils produce high levels of the interleukin 1 receptor antagonist in response to granulocyte / macrophage colony-stimulating factor and tumor necrosis factor alpha. J Exp Med 1992;176(2):593.8.

11. Crawford J., Ozer H., Stoller R. et al. Reduction by granulocyte colony-stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small-cell lung cancer. N Engl J Med 1991;325(3):164.70.

12. Trillet-Lenoir V., Green J., Manegold C. et al. Recombinant granulocyte colony stimulating factor reduces the infectious complications of cytotoxic chemotherapy. Eur J Cancer 1993;29A(3):319.24.

13. Crommelin D. J., Bermejo T., Bissig M. et al. Pharmaceutical evaluation of biosimilars: important differences from generic low-molecular weight pharm. Eur J Hosp Pharm Sci 2005;1:11.7.

14. Aapro M., Ludwig H., Gascon P. Prophylaxis of chemotherapy-induced febrile neutropeniawith biosimilar filgrastim: description of patients, treatment patterns and outcomes in the monitor-GCSF study. Support Care Cancer 2014;22(Suppl 1):S221.

15. Gascon P., Fuhr U., Sorgel F. et al. Development of a new G-CSF product based on biosimilarity assessment. Ann Oncol 2010;21:1419.29.

16. Green M. D., Koelbl H., Baselga J. et al. A randomized double-blind multicenter phase III study of fixed-dose singleadministration pegfilgrastim versus daily filgrastim in patients receiving myelosuppressive chemotherapy. Ann Oncol 2003;14:29.35.

17. Holmes F. A., OЃfShaughnessy J. A., Vukelja S. et al. Blinded, randomized, multicenter study to evaluate single administration pegfilgrastim once per cycle versus daily filgrastim as an adjunct to chemotherapy in patients with high-risk stage II or stage III / IV breast cancer. J Clin Oncol 2002;20:727.31.

18. Tesch H., Abenhardt W., Dietz L. et al. Non-interventional study HEXAFIL: G-CSF use in accordance to guidelines? 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH 2012) Congress, December 8.11, Atlanta, GA, USA.

19. Lefrere F., Ribeil J. A., Turner M. et al. Biosimilar compared with originator filgrastim for related-donor allogeneic stem cell mobilisation: a prospective-historical control study. Presented at the 55th Annual Meeting of the American Society of Haematology (ASH), New Orleans, LA, USA, December 7.10, 2013.

20. Aapro M., Cornes P., Abraham I. Comparative cost-efficiency across the European G5 countries of various regimens of filgrastim, biosimilar filgrastim, and pegfilgrastim to reduce the incidence of chemotherapy- induced febrile neutropenia. J Oncol Pharm Pract 2012;18:171.