Факторы риска реактивации цитомегаловирусной инфекции у детей и подростков после различных видов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Выявлены факторы риска повышения частоты репликации цитомегаловируса (ЦМВ) у детей и подростков с острым лимфобластным и миелобластным лейкозами в раннем периоде после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК): миелоаблативный режим кондиционирования (МАК) – относительный риск (ОР) 3,74 (1,67–8,37), р = 0,001; неродственный донор – ОР 2,18 (0,86–5,26), р = 0,10; снижение частоты репликации ЦМВ наблюдается при трансплантации от полностью HLA-совместимого донора – ОР 0,24 (0,05–1,06), р = 0,06. В позднем периоде после алло-ГСК наблюдали повышение частоты репликации ЦМВ после МАК – ОР 13,17 (3,00–57,86), р = 0,001; снижение частоты репликации ЦМВ при использовании циклоспорина и метотрексата в совокупности с ремиссией лейкоза – ОР 0,13 (0,03–0,50), р = 0,003 и костного мозга в качестве источника гемопоэтических стволовых клеток – ОР 0,37 (0,12–1,19), р = 0,095. Обнаружена значимая сопряженность острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и репликации ЦМВ – отношение шансов (ОШ) 2,91 (1,07–7,92), р = 0,006; увеличение хронической РТПХ при репликации ЦМВ на 3‑м месяце после алло-ТГСК ОШ – 2,29 (1,03–5,08), р = 0,066; тенденция к снижению риска рецидива лейкоза при репликации ЦМВ – ОР 0,07 (0,004–1,17), р = 0,06. Кумулятивная частота ЦМВ-болезни была равна 28 %, смертность от нее составила 44 %.

1. Афанасьев Б. В., Зубаровская Л. С., Семенова Е. В. и др. Опыт применения неродственной аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток в клинике трансплантации костного мозга СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. Тер архив 2007;7:36–43.

2. Афанасьев Б. В., Вавилов В. Н., Цандер А. Р. Восстановление лимфоцитов периферической крови у пациентов с гематологическими заболеваниями после аллогенной неродственной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Тер архив 2007;7:44–7.

3. Семенова Е. В., Станчева Н. В., Паина О. В. и др. Трансплантация костного мозга при остром лимфобластном лейкозе у детей. Сб. мат. I Евразийского конгресса «Трансплантация стволовых клеток». Минск: Профессиональные издания, 2013. С. 159–161.

4. Бондаренко С. Н., Семенова Е. В., Вавилов В. Н. и др. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при остром миелобластном лейкозе в первой ремиссии. Тер архив 2013;7:18–25.

5. Румянцев А. Г., Масчан А. А. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей. М.: Медицинское информационное агентство, 2003. 443 с.

6. Слесарчук О. А., Бабенко Е. В., Семенова Е. В. и др. Эффективность инфузии донорских лимфоцитов у пациентов после различных видов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Тер архив 2013;85(7):26–33.

7. Балашов Д. Н., Трахтман П. Е., Скоробогатова Е. В. и др. Факторы риска цитомегаловирусной инфекции у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Онкогематол 2010;4:20–6.

8. Nakamae H., Katharine A. K., Sandmaier B. M. et al. Effect of conditioning regimen intensity on CMV infection in allogeneic hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2009;15(6):694–703.

9. Morecki S., Gelfand Y., Nagler A. et al. Immune reconstitution following allogeneic stem cell transplantation in recipients onditioned by low intensity vs myeloablative regimen. Bone Marrow Transplant 2001;28(3):243–9.

10. Perez-Simon J. A., Kottaridis P. D., Martino R. et al. Nonmyeloablative transplantation with or without

11. alemtuzumab: comparison between 2 prospective studies in patients with lymphoproliferative disorders. Blood 2002;100:3121–7.

12. Oh S. J., Lee K. H., Lee J. H. et al. The risk of cytomegalovirus infection in nonmyeloablative peripheral stem cell transplantation compared with conventional bone marrow transplantation. J Korean Med Sci 2004;19:172–6.

13. Mohty M., Mohty A. M., Blaise D. et al. Cytomegalovirus-specific immune recovery following allogeneic HLA-identical sibling transplantation with reduced-intensity preparative regimen. Bone Marrow Transplant 2004;33;839–46.

14. Kalpoe J. S., van der Heiden P. L., Vaessen N. et al. Comparable incidence and severity of cytomegalovirus infections following T cell-depleted allogeneic stem cell transplantation preceded by reduced intensity or myeloablative conditioning. Bone Marrow Transplant 2007;40:137–43.

15. Hill Q. A., Hill A., Collyns T. A. et al. Similar lymphocyte recovery and CMV reactivation profiles between reduced intensity conditioning with alemtuzumab and myeloablative allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2008;41:749–51.

16. Nachbaur D., Larcher C., Kircher B. et al. Risk for cytomegalovirus infection following reduced intensity allogeneic stem cell transplantation. Ann Hematol 2003;82:621–7.

17. Shi-Xia X., Hai-Qin X., Xian-Hua T. et al. Comparison of reduced intensity and myeloablative conditioning regimens for stem cell transplantation in patients with malignancies: a meta-analysis. Clin Transplant 2011;25(2):E187–98.

18. Patel S. R., Ridwan R. U., Ortin M. Cytomegalovirus reactivation in pediatric hemopoietic progenitors transplant: a retrospective study on the risk factors and the efficacy of treatment. J Pediatr Hematol Oncol 2005;27:411–5.

19. Schetelig J., Oswald O., Steuer N. et al. Cytomegalovirus infections in allogeneic stem cell recipients after reduced-intensity or myeloablative conditioning assessed by quantitative PCR and p65‑antigenemia. Bone Marrow Transplant 2003;32:695–701.

20. Cantoni N., Hirsch M., Khanna N. et al. Evidence for a bidirectional relationship between cytomegalovirus replication and acute graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 2010;16:1309–14.

21. Ljungman P., de la Camara R., Einsele H. et al. Recommendations for CMV and HHV-6 management in patient with hematological diseases. 4th European Conference on infections in leukemia, 2011.

22. Behrendt C. E., Rosenthal J., Bolotin E. et al. Donor and recipient CMV serostatus and outcome of pediatric allogeneic HSCT for acute leukemia in the era of CMVpreemptive therapy. Biol Blood Marrow Transplant 2009;15:54–60.

23. Einsele H., Hebart H., Kauffmann-Schneider C. et al. Risk factors for treatment failures in patients receiving PCR-based preemptive therapy for CMV infection. Bone Marrow Transplant 2000;25:757–63.

24. Zaia J. A., Schmidt G. M., Chao N. J. et al. Preemptive ganciclovir administration based solely on asymptomatic pulmonary cytomegalovirus infection in allogeneic – recipients: long-term follow-up. Biol Blood Marrow Transplant 1995;1:88–93.

25. Söderberg-Nauclér C., Fish K. N., Nelson J. A. et al. Reactivation of latent human cytomegalovirus by allogeneic stimulation of blood cells from healthy donors. Cell 1997;91:119.

26. Söderberg-Nauclér C., Streblow D. N., Fish K. N. et al. Reactivation of latent human cytomegalovirus in CD14+ monocytes is differentiation dependent. J Virol 2001;75(16):7543–54.

27. Hambach L., Stadler M., Dammann E. et al. Increased risk of complicated CMV infection with the use of mycophenolate mofetil in allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2002;29; 903–6.

28. George B., Kerridge I., Gilroy N. et al. Fludarabine-based reduced intensity conditioning transplants have a higher incidence of cytomegalovirus reactivation compared with myeloablative transplants. Bone Marrow Transplant 2010;45;849–55.

29. Zhuravskaya T., Maciejewski J. P., Netski D. M. et al. Spread of human cytomegalovirus (HCMV) after infection of human hematopoietic progenitor cells: model of HCMV latency. Blood 1997;90(6):2482–91.

30. Reddy V., Meier-Kriesche H. U., Greene S. et al. Increased levels of tumor necrosis factor alpha are associated with an increased risk of cytomegalovirus infection after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2005;11(9):698–705.

31. Ljungman P., Perez-Bercoff L., Jonsson J. et al. Risk factors for the development of cytomegalovirus disease after allogeneic stem cell transplantation. Haematologica 2006;91:78–83.

32. Pinana J. L., Martino R., Barba P. et al. Cytomegalovirus infection and disease after reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation: single-centre experience. Bone Marrow Transplant 2010;45;534–42.

33. Junghanss C., Boeckh M., Carter R. A. et al. Incidence and outcome of cytomegalovirus infections following nonmyeloablative compared with myeloablative allogeneic stem cell transplantation, a matched control study. Blood 2002;99:1978–85.

34. Paulin T., Ringden O., Nilsson B. et al. Variables predicting bacterial and fungal infections after allogeneic marrow engraftment. Transplantation 1987;43:393–8.

35. Аверьянова М. Ю., Вавилов В. Н., Бондаренко С. Н. и др. Бактериальные инфекции у пациентов детского и подросткового возраста после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток: этиология, структура, факторы риска. Журн инфектологии 2013;5(1):35–43.

36. Larsson K., Aschan J., Remberger M. et al. Reduced risk for extensive chronic graft-versus-host disease in patients receiving transplants with human leukocyte antigen-identical sibling donors given polymerase chain reaction-based preemptive therapy against cytomegalovirus. Transplantation 2004;77(4):526–31.

37. Fletcher J. M., Prentice H. G., Grundy J. E. Natural killer cell lysis of cytomegalovirus (CMV) – infected cells correlates with virally induced changes in cell surface lymphocyte function-associated antigen-3 (LFA-3) expression and not with the CMV-induced down-regulation of cell surface class I HLA. J Immunol 1998;161(5):2365–74.

38. Erard V., Guthrie K. A., Riddell S., Boeckh M. Impact of HLA A2 and cytomegalovirus serostatus on outcomes in patients with leukemia following matched- sibling myeloablative allogeneic hematopoietic cell transplantation. Haematologica 2006;91(10):1377–83.