Применение биомаркеров воспаления для прогноза инфекционных осложнений после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Введение. Высокодозная химиотерапия (ВДХТ) в сочетании с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК), являющаяся эффективным методом лечения онкогематологических заболеваний, способна приводить к тяжелой нейтропении и увеличению риска инфекционных осложнений. Термин «фебрильная нейтропения» объединяет инфекционные осложнения у пациентов с агранулоцитозом, а лихорадка может быть единственным признаком инфекции в этой группе больных. В связи с этим в клинической практике возникает необходимость в дополнительных диагностических методах, позволяющих прогнозировать и диагностировать инфекционные осложнения у пациентов после ВДХТ с ауто-ТГСК.
Цель исследования – оценить прогностическую значимость биомаркеров воспаления (уровни С-реактивного белка, прокальцитонина и пресепсина) в раннем выявлении инфекционных осложнений, а также возможности указанных биомаркеров в диагностике бактериемии у пациентов с лимфомами и плазмоклеточными опухолями после ВДХТ с ауто-ТГСК.
Материалы и методы. В проспективное исследование включены 139 пациентов с лимфомами и плазмоклеточными опухолями после ВДХТ с ауто-ТГСК. У 99 (71,2 %) пациентов в раннем посттрансплантационном периоде развились инфекционные осложнения; у 40 (28,8 %) пациентов инфекционных осложнений не выявлено, они составили группу контроля. Проводили оценку динамики уровней С-реактивного белка, прокальцитонина и пресепсина на 1, 3 и 7‑й дни после инфузии стволовых клеток.
Результаты. Медиана времени развития лихорадки составила 5 (1–10) дней после трансплантации. На 3‑й день отмечены значимые различия между группой инфекционных осложнений и группой контроля по всем 3 маркерам. Уровни С-реактивного белка, прокальцитонина и пресепсина были значимо выше в группе пациентов с инфекционными осложнениями. На 3‑й день прокальцитонин продемонстрировал наибольшую специфичность в отношении инфекции: при значениях >0,11 нг / мл вероятность развития инфекционных осложнений возрастала в 9 раз, а специфичность теста достигала 88,9 %. У 77 пациентов с фебрильной нейтропенией микробиологические посевы не дали роста, у 21 пациента выявлена бактериемия. Ни один из биомаркеров не продемонстрировал эффективности в диагностике бактериемии: различия концентрации биомаркеров у пациентов с бактериемией и стерильными посевами были незначимы.
Заключение. Анализ динамики уровней С-реактивного белка, прокальцитонина и пресепсина может способствовать ранней диагностике инфекционных осложнений у пациентов после ВДХТ с ауто-ТГСК. Наиболее значимым для оценки показателей является 3‑й день после инфузии стволовых клеток. Рекомендован мониторинг уровня прокальцитонина для своевременного выявления пациентов с высоким риском тяжелой инфекции и возможного превентивного начала антибактериальной терапии.

1. Passweg J.R., Baldomero H., Ciceri F. et al. Hematopoietic cell transplantation and cellular therapies in Europe 2022. CAR-T activity continues to grow; transplant activity has slowed: a report from the EBMT. Bone Marrow Transplant 2024;59(6):803–12. DOI: 10.1038/s41409-024-02248-9

2. Yeshurun M., Rozovski U., Shargian L. et al. Infection prevention practices among EBMT hematopoietic cell transplant centers: the EBMT Infectious Disease Working Party survey. Bone Marrow Transplant 2023;58(4):414–23. DOI: 10.1038/s41409-023-01916-6

3. Охмат В.A., Клясова Г.A., Паровичникова E.Н. и др. Спектр и этиология инфекционных осложнений у больных острыми миелоидными лейкозами на этапах индукции и консолидации ремиссии. Гематология и трансфузиология 2017;62(1):9–15. DOI: 10.18821/0234-5730-2017-62-1-9-15

4. Signorelli J., Zimmer A., Liewer S. et al. Incidence of febrile neutropenia in autologous hematopoietic stem cell transplant (HSCT) recipients on levofloxacin prophylaxis. Transpl Infect Dis 2020;22(2):e13225. DOI: 10.1111/tid.13225

5. Freifeld A.G., Bow E.J., Sepkowitz K.A. et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2011;4(52):e56–93. DOI: 10.1093/cid/cir073

6. Gill J., Busca A., Cinatti N. et al. Bacterial bloodstream infections after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: etiology, risk factors and outcome in a single-center study. Microorganisms 2023;11(3):742. DOI: 10.3390/microorganisms11030742

7. Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther 2001;3(69):89–95. DOI: 10.1067/mcp.2001.113989

8. Lehrnbecher T., Robinson P., Fisher B. Guideline for the management of fever and neutropenia in children with cancer and hematopoietic stem-cell transplantation recipients: 2017 update. J Clin Oncol 2017;35(18):2082–94. DOI: 10.1200/JCO.2016.71.7017

9. Ho K.M., Lipman J. An update on C-reactive protein for intensivists. Anaesth Intensive Care 2009;2(37):234–41. DOI: 10.1177/0310057X0903700217

10. Simon L., Gauvin F., Amre D.K. et al. Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection: a systematic review and meta-analysis [published correction appears in Clin Infect Dis 2005;9(40):1386–8]. Clin Infect Dis 2004;2(39):206–17. DOI: 10.1086/421997

11. De Oliveira V.M., Moraes R.B., Stein A.T., Wendland E.M. Accuracy of C-reactive protein as a bacterial infection marker in critically immunosuppressed patients: a systematic review and meta-analysis. J Crit Care 2017;42:129–37. DOI: 10.1016/j.jcrc.2017.07.025

12. Sbrana A., Torchio M., Comolli G. et al. Use of procalcitonin in clinical oncology: a literature review. New Microbiol 2016;3(39):174–80.

13. Korpelainen S., Intke C., Hämäläinen S. et al. Soluble CD14 as a diagnostic and prognostic biomarker in hematological patients with febrile neutropenia. Dis Markers 2017;2017:9805609. DOI: 10.1155/2017/9805609

14. Velissaris D., Zareifopoulos N., Karamouzos V. et al. Presepsin as a diagnostic and prognostic biomarker in sepsis. Cureus 2021;5(13):e15019. DOI: 10.7759/cureus.15019

15. Verlinden A., De Vroey V., Roelant E. et al. Comparison of the power of procalcitonin and C-reactive protein to differentiate between different etiologies of febrile neutropenia in patients with prolonged profound neutropenia. Blood 2017;130(Suppl 1): 3221. DOI: 10.1182/blood.V130.Suppl_1.3221.3221

16. Lu B., Zhang Y., Li C. et al. The utility of presepsin in diagnosis and risk stratification for the emergency patients with sepsis. Am J Emerg Med 2018;8(36):1341–5. DOI: 10.1016/j.ajem.2017.12.038

17. Meisner M., Tschaikowsky K., Palmaers Th. Procalcitonin and CRP in septic shock: inflammatory parameters with different kinetics. Intensive Care Med 1996;22(S1):s13. DOI: 10.1007/BF01921187

18. Pepys M.B., Hirschfield G.M. C-reactive protein: a critical update [published correction appears in J Clin Invest 2003;112(2):299]. J Clin Invest 2003;111(12):1805–12. DOI: 10.1172/JCI18921

19. Póvoa P., Souza-Dantas V.C., Soares M., Salluh J.F. C-reactive protein in critically ill cancer patients with sepsis: influence of neutropenia. Critical Care 2011;15(3):R129. DOI: 10.1186/cc10242

20. Saarinen U.M., Strandjord S.E., Warkentin P.I. et al. Differentiation of presumed sepsis from acute graft-versus-host disease by C-reactive protein and serum total IgE in bone marrow transplant recipients. Transplantation 1987;4(44):540–6. DOI: 10.1097/00007890-198710000-00017

21. Póvoa P., Coelho L., Dal-Pizzol F. et al. How to use biomarkers of infection or sepsis at the bedside: guide to clinicians. Intensive Care Med 2023;2(49):142–53. DOI: 10.1007/s00134-022-06956-y

22. Kollu V., Mott S.L., Dozeman L. et al. C-reactive protein monitoring can predict neutropenic fever during autologous hematopoietic stem cell transplantation for mutliple myeloma. Blood 2017;130(Suppl 1):5529. DOI: 10.1182/blood.V130.Suppl_1.5529.5529

23. Shimony S., Rozovski U., Sudry N. et al. Early detection of infectious complications during induction therapy for acute leukemia with serial C-reactive protein biomarker assessment. Leuk Lymphoma 2020;61(11):2708–13. DOI: 10.1080/10428194.2020.1779253

24. Morgan J.E., Phillips B. PAnTher Cub: procalcitonin-guided antibiotic therapy for febrile neutropenia in children and young people with cancer – a single-arm pilot study. BMJ Paediatr Open 2022;6(1):e001339. DOI: 10.1136/bmjpo-2021-001339

25. Waldron C.A., Pallmann P., Schoenbuchner S. et al. Procalcitoninguided duration of antibiotic treatment in children hospitalised with confirmed or suspected bacterial infection in the UK (BATCH): a pragmatic, multicentre, open-label, two-arm, individually randomised, controlled trial. Lancet Child Adolesc Health 2025;9(2):121–30. DOI: 10.1016/S2352-4642(24)00306-7

26. Rhee C. Using procalcitonin to guide antibiotic therapy. Open Forum Infect Dis 2016;4(1):ofw249. DOI: 10.1093/ofid/ofw249

27. Shan M., Shen D., Song T. et al. The clinical value of procalcitonin in the neutropenic period after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Front Immunol 2022;13:843067. DOI: 10.3389/fimmu.2022.843067

28. Moustafa R., Albouni T., Aziz G. The role of procalcitonin and pres epsin in the septic febrile neutropenia in acute leukemia patients. PLoS One 2021;16(7):e0253842. DOI: 10.1371/journal.pone.0253842

29. Robinson J.O., Lamoth F., Bally F. et al. Monitoring procalcitonin in febrile neutropenia: what is its utility for initial diagnosis of infection and reassessment in persistent fever? PLoS One 2011;6(4):e18886. DOI: 10.1371/journal.pone.0018886

30. Jimeno A., García-Velasco A., del Val O. et al. Assessment of procalcitonin as a diagnostic and prognostic marker in patients with solid tumors and febrile neutropenia. Cancer 2004;11(100):2462–9. DOI: 10.1002/cncr.20275

31. Wu C.W., Wu J.Y., Chen C.K. et al. Does procalcitonin, C-reactive protein, or interleukin-6 test have a role in the diagnosis of severe infection in patients with febrile neutropenia? A systematic review and meta-analysis. Support Care Cancer 2015;23(10):2863–72. DOI: 10.1007/s00520-015-2650-8

32. Memar M.Y., Baghi H.B. Presepsin: a promising biomarker for the detection of bacterial infections. Biomed Pharmacother 2019;111:649–56. DOI: 10.1016/j.biopha.2018.12.124

33. Chenevier-Gobeaux C., Borderie D., Weiss N. et al. Presepsin (sCD14-ST), an innate immune response marker in sepsis. Clin Chim Acta 2015;450:97–103. DOI: 10.1016/j.cca.2015.06.026

34. Nakamura M., Takeuchi T., Naito K. et al. Early elevation of plasma soluble CD14 subtype, a novel biomarker for sepsis, in a rabbit cecal ligation and puncture model. Crit Care 2008;12(Suppl 2):194. DOI: 10.1186/cc6415

35. Cerasi S., Leardini D., Lisanti N. et al. The role of presepsin in pediatric patients with oncological and hematological diseases experiencing febrile neutropenia [published correction appears in Sci Rep 2023;13(1):10356]. Sci Rep 2023;13(1):6464. DOI: 10.1038/s41598-023-33094-2

36. Макарова П.М., Галстян Г.М., Кречетова А.В. и др. Диагностическое и прогностическое значение пресепсина при септическом шоке у онкогематологических больных в состоянии агранулоцитоза. Материалы МНОАР, 2014.

37. Stoma I., Karpov I., Uss A. et al. Diagnostic value of sepsis biomarkers in hematopoietic stem cell transplant recipients in a condition of high prevalence of gram-negative pathogens. Hematol Oncol Stem Cell Ther 2017;10(1):15–21. DOI: 10.1016/j.hemonc.2016.09.002

38. The BMT data book: including cellular therapy. Eds.: Munker R., Hildebrandt G.C., Lazarus H.M. et al. 3rd edn. Cambridge University Press, 2013. 560 p.

39. Сакаева Д.Д., Курмуков И.А., Орлова Р.В., Шабаева М.М. Практические рекомендации по диагностике и лечению фебрильной нейтропении. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO 2020;10(3s2):60–6. DOI: 10.18027 / 2224-5057-2020-10-3s2-39

40. Klastersky J., de Naurois J., Rolston K. et al. Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2016;27(suppl 5):v111–8. DOI: 10.1093/annonc/mdw325

41. Niehues T. C-reactive protein and other biomarkers – the sense and non-sense of using inflammation biomarkers for the diagnosis of severe bacterial infection. LymphoSign Journal 2018;5(2):35–47. DOI: 10.14785/lymphosign-2018-0001

42. Arai Y., Mizugishi K., Nonomura K. et al. Phagocytosis by human monocytes is required for the secretion of presepsin. J Infect Chemother 2015;21(8):564–9. DOI: 10.1016/j.jiac.2015.