Особенности субпопуляционного состава и функциональной активности лимфоцитов и моноцитов периферической крови у больных первичной аутоиммунной тромбоцитопенией

Введение. Первичная иммунная тромбоцитопения (ИТП) – иммуноопосредованное заболевание, характеризующееся деструкцией тромбоцитов и нарушением тромбоцитопоэза с развитием геморрагического синдрома различной степени выраженности. Первой линией терапии больных ИТП являются глюкокортикостероидные препараты, характеризующиеся ограниченной эффективностью и частыми осложнениями. Ключевую роль в патогенезе ИТП играют факторы врожденного и адаптивного иммунитета, изучение которых особенно актуально для оценки иммунологической реактивности пациентов и обоснования новых терапевтических подходов в реальной клинической практике.
Цель исследования – оценить особенности субпопуляционного состава и функциональной активности лимфоцитов и моноцитов периферической крови у больных ИТП и выявить возможные иммунологические прогностические критерии течения заболевания и резистентности к терапии глюкокортикостероидными препаратами.
Материалы и методы. У 20 пациентов с впервые выявленной ИТП и у 20 больных ИТП с резистентностью к терапии глюкокортикостероидными препаратами проанализированы относительные и абсолютные параметры Т-лимфоцитов (CD3+), В-лимфоцитов (CD19+), NK-клеток (CD3–CD16+CD56+), Т-хелперной (CD3+CD4+), Т-цитотоксической (CD3+CD8+) и NKT (CD3+CD16+CD56+) субпопуляций лимфоцитов периферической крови, а также экспрессии HLA-DR на лимфоцитах и моноцитах, CD25 на CD4+ Т-лимфоцитах и CD40 на В-лимфоцитах методом проточной цитометрии. В качестве контрольной группы обследованы 30 практически здоровых лиц.
Результаты. У пациентов с впервые выявленной ИТП наблюдалось резкое снижение абсолютного числа В-клеток и Т-хелперных лимфоцитов периферической крови, отмечена выраженная активация Т-лимфоцитов по экспрессии HLA-DR-антигена и В-лимфоцитов по экспрессии костимулирующей молекулы CD40. У пациентов с резистентностью к глюкокортикостероидным препаратам также выявлены значимое снижение абсолютного числа Т-хелперных лимфоцитов периферической крови, увеличение содержания активированных CD3+HLA-DR+-лимфоцитов, но уровень CD40+-В-лимфоцитов был снижен по сравнению с первичными пациентами.
У пациентов обеих групп выявлено значительное (p <0,001) снижение показателя средней интенсивности флуоресценции HLA-DR на моноцитах периферической крови, что может свидетельствовать о недостаточной способности моноцитарно-макрофагального звена к эффективному процессингу антигена.
Заключение. У больных ИТП выявлены выраженные нарушения количественных параметров клеточного адаптивного иммунитета и функциональной активности лимфоцитов и моноцитов периферической крови, играющие важную роль в иммунопатогенезе заболевания.

1. Клинические рекомендации. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) у взрослых. 2021. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/150_2 (дата обращения: 04.02.2024).

2. Ковалева Л.Г., Пустовая Е.И., Сафонова Т.И. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) взрослых. Первичная иммунная тромбоцитопения (ИТП) взрослых. Болезнь Верльгофа. М.: Гематологический научный центр, 2014. 131 с.

3. Provan D., Arnold D., Bussel J.B. et al. Updated international consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood Adv 2019;3(22):3780–808. DOI: 10.1182/bloodadvances-2019000812

4. Zhao C., Li X., Zhang F. et al. Increased cytotoxic T-lymphocytemediated cytotoxicity predominant in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura without platelet autoantibodies. Haematologica 2008;93(9):1428–30. DOI: 10.3324/haematol.12889

5. Cines D.B., Cuker A., Semple J.W. Pathogenesis of immune thrombocytopenia. Presse Med 2014;43(4 Pt 2):e49–59. DOI: 10.1016/j.lpm.2014.01.010

6. Ogawara H., Handa H., Morita K. et al. High Th1/Th2 ratio in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Eur J Haematol 2003;71(4):283–8. DOI: 10.1034/j.1600-0609.2003. 00138.x

7. Wang T., Zhao H., Ren H. et al. Type 1 and type 2 T-cell profiles in idiopathic thrombocytopenic purpura. Haematologica 2005;90(7):914–23.

8. Guo Z.X., Chen Z.P., Zheng C.L. et al. The role of Th17 cells in adult patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Eur J Haematol 2009;82(6):488–9. DOI: 10.1111/j.1600-0609.2009.01229.x

9. Zhang J., Ma D., Zhu X. et al. Elevated profile of Th17, Th1 and Tc1 cells in patients with immune thrombocytopenic purpura. Haematologica 2009;94(9):1326–9. DOI: 10.3324/haematol.2009.007823

10. Cao J., Chen C., Zeng L. et al. Elevated plasma IL-22 levels correlated with Th1 and Th22 cells in patients with immune thrombocytopenia. Clin Immunol 2011;141(1):121–3. DOI: 10.1016/j.clim.2011. 05.003

11. Hu Y., Li H., Zhang L. et al. Elevated profiles of Th22 cells and correlations with Th17 cells in patients with immune thrombocytopenia. Hum Immunol 2012;73(6):629–35. DOI: 10.1016/j.humimm.2012. 04.015

12. Audia S., Rossato M., Santegoets K. et al. Splenic TFH expansion participates in B-cell differentiation and antiplate-let-antibody production during immune thrombocytopenia. Blood 2014;124(18):2858–66. DOI: 10.1182/blood-2014-03-563445

13. Zhong H., Bao W., Li X. et al. CD16+ monocytes control T-cell subset development in immune thrombocytopenia. Blood 2012;120(16):3326–35. DOI: 10.1182/blood-2012-06-434605

14. Semple J.W., Bruce S., Freedman J. Suppressed natural killer cell activity in patients with chronic autoimmune thrombocytopenic purpura. Am J Hematol 1991;37(4):258–62. DOI: 10.1002/ajh.2830370409

15. Garcia-Suarez J., Prieto A., Reyes E. et al. Severe chronic autoimmune thrombocytopenic purpura is associated with an expansion of CD56+CD3– natural killer cells subset. Blood 1993;82(5):1538–45.

16. Ebbo M., Audonnet S., Grados A. et al. NK cell compartment in the peripheral blood and spleen in adult patients with primary immune thrombocytopenia. Clin Immunol 2017;177:18–28. DOI: 10.1016/j.clim.2015.11.005

17. Olsson B., Andersson P.O., Jernas M. et al. T-cell-mediated cytotoxicity toward platelets in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Nat Med 2003;9(9):1123–4. DOI: 10.1038/nm921

18. Kuter D.J. The treatment of immune thrombocytopenia (ITP) – focus on thrombopoietin receptor agonists. Ann Blood 2021;6(7):1–21. DOI: 10.21037/aob-21-23

19. Zufferey A., Kapur R., Semple J.W. Pathogenesis and therapeutic mechanisms in immune thrombocytopenia (ITP). J Clin Med 2017;6(2):16. DOI: 10.3390/jcm6020016

20. Захаров С.Г., Митина Т.А., Захарова А.В. и др. Осложнения терапии глюкокортикостероидами у пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой. Онкогематология 2023;18(4):233–43. DOI: 10.17650/1818‑8346‑2023‑18‑4‑233‑243

21. Ядгаров М.Я., Кузовлев А.Н., Берикашвили Л.Б. и др. Важность оценки закона распределения данных: теория и практическое руководство. Анестезиология и реаниматология 2021;(2):136–42. DOI: 10.17116/anaesthesiology2021021136

22. Ярилин А.А. Иммунология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. С. 452 Yarilin A.A. Immunology. Moscow: GEOTAR-Media, 2010. P. 452. (In Russ.).

23. Grewal I.S., Flavell R.A. CD40 and CD154 in cell-mediated immunity. Annu Rev Immunol 1998;16:111–35. DOI: 10.1146/annurev.immunol.16.1.111

24. Koupenova M., Clancy L., Corkrey H.A., Freedman J.E. Circulating platelets as mediators of immunity, inflammation, and thrombosis. Circ Res 2018;122(2):337–51. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.117.310795

25. Frelinger A.L. 3rd, Grace R.F., Gerrits A.J. et al. Platelet function tests, independent of platelet count, are associated with bleeding severity in ITP. Blood 2015;126(7):873–9. DOI: 10.1182/ blood-2015-02-628461

26. Kuwana M., Nomura S., Fujimura K. et al. Effect of a single injection of humanized anti-CD154 monoclonal antibody on the platelet-specific autoimmune response in patients with immune thrombocytopenic purpura. Blood 2004;103(4):1229–36. DOI: 10.1182/ blood-2003-06-2167

27. Kuwana M., Kawakami Y., Ikeda Y. Suppression of autoreactive T-cell response to glycoprotein IIb/IIIa by blockade of CD40/CD154 interaction: implications for treatment of immune thrombocytopenic purpura. Blood 2003;101(2):621–3. DOI: 10.1182/blood-2002-07-2157

28. Чуксина Ю.Ю., Захаров С.Г., Митина Т.А., Хмелевская А.Н. Клинико-прогностическая значимость Т-регуляторных клеток и экспрессии CD28 на Т-лимфоцитах у больных иммунной тромбоцитопенией. Онкогематология 2024;19(4):108–14. DOI: 10.17650/1818-8346-2024-19-4-108-114

29. Хайдуков С.В., Зурочка А.В., Черешнев В.А. Цитометрический анализ в клинической иммунологии. Екатеринбург: УрО РАН, 2011. Т. 4. C. 220.

30. Клочкова-Абельянц С.А., Суржикова Г.С. Экспрессия HLA-DR-антигенов на моноцитах периферической крови как показатель состояния иммунной системы при гипохромной анемии. Политравма 2012;2:59–67.

31. Зурочка А.В., Котляров А.Н., Кувайцев М.В. и др. Изменения экспрессии HLA-DR-антигенов на моноцитах у детей и ее клиническая значимость при сепсисе. Медицинская иммунология 2008;10(4–5):379–87. DOI: 10.15789/1563-0625-2008-4-5-379-388

32. Strohmeyer J.C., Blume C., Meisel C. et al. Standardized immune monitoring for the prediction of infections after cardiopulmonary bypass surgery in risk patients. Cytometry 2003;53(1):54–62. DOI: 10.1002/cyto.b.10031

33. Hoffman J.A., Weinberg K.I., Azen C.G. et al. Human leukocyte antigen-DR expression on peripheral blood monocytes and the risk of pneumonia in pediatric lung transplant recipients. Transpl Infect Dis 2004;6(4):147–55. DOI: 10.1111/j.1399-3062.2004.00069.x

34. Чуксина Ю.Ю., Москалец О.В., Яздовский В.В. и др. Клинико-иммунологические параллели при перипротезной инфекции после тотального эндопротезирования крупных суставов. Казанский медицинский журнал 2016;97(4):514–8. DOI: 10.17750/KMJ2016-514