Клинические и фармакогенетические факторы, определяющие исходы терапии при остром лимфобластном лейкозе у детей

Введение. Cовременные протоколы терапии острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей являются многокомпонентными, риск-адаптированными; центральное место в них занимает метотрексат (МТХ), вводимый в высоких дозах (1–5 г / м2). Благодаря этому препарату удалось достичь высоких показателей многолетней выживаемости детей с ОЛЛ. Прогнозирование эффективности проводимого лечения в целях дальнейшего повышения выживаемости с минимизацией токсических осложнений определяет актуальность фармакогенетических исследований для выявления предиктивных биомаркеров, реализуя принцип персонализированного подхода, что имеет существенное значение для развития современной практической медицины.
Цель исследования – определить предикторы исходов терапии ОЛЛ с использованием фармакогенетических биомаркеров и клинических данных.
Материалы и методы. Проведен проспективный анализ результатов лечения ОЛЛ у детей в рамках наблюдательного (когортного) одноцентрового исследования. В анализ включены 124 пациента с диагнозом ОЛЛ, получавших терапию по современным протоколам группы BFM (Berlin–Frankfurt–Munster) c использованием высокодозного МТХ. Результаты терапии сопоставлены с генетическими полиморфизмами гена ABCB1, ответственного за выведение лекарственных веществ (в том числе МТХ). Для исследования полиморфизмов гена ABCB1 использован метод полимеразной цепной реакции в режиме реального времени; материал исследования – периферическая кровь. Статистический анализ влияния фармакогенетических биомаркеров проводили с использованием программы SPSS Statistics 26.0 (США). Для формирования прогностических моделей применяли метод построения логистической функции с помощью бинарной логистической регрессии с пошаговым отбором факторов и проведением при необходимости дополнительного построения ROC-кривых с последующим ROC-анализом. Статистически значимыми считали различия при р <0,05; при р ≥0,05 различия считали маловероятными и статистически незначимыми.
Результаты. По результатам проведенного комплексного анализа эффективности и безопасности терапии высокодозным МТХ разработаны 3 статистически значимые (р <0,001) прогностические модели с высокой чувствительностью, специфичностью и эффективностью (>70 %), демонстрирующие взаимосвязи клинических и генетических факторов, влияющих на неблагоприятные исходы терапии МТХ у детей с ОЛЛ, что подтверждает необходимость внедрения фармакогенетического тестирования в реальную клиническую практику.
Заключение. Определение полиморфизмов генов, обеспечивающих транспорт и метаболизм цитостатиков, необходимо внедрять в клиническую практику для дальнейшего повышения показателей выживаемости пациентов при одновременном снижении неблагоприятных последствий противоопухолевого лечения.

1. Samardžić-Predojević J., Đurđević-Banjac B., Malčić-Zanić D. Influence of minimal residual disease at day 15 of induction therapy on survival of children with acute lymphoblastic leukemia. Acta Med Acad 2023;52(3):153–60. DOI: 10.5644/ama2006-124.427

2. Brown P., Inaba H., Annesley C. et al. Pediatric acute lymphoblastic leukemia, version 2.2020, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2020;18(1):81–112. DOI: 10.6004/jnccn.2020.0001

3. Moriyama T., Relling M.V., Yang J.J. Inherited genetic variation in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2015;125: 3988–95. DOI: 10.1182/blood-2014-12-580001

4. Mei L., Ontiveros E.P., Griffiths E.A. et al. Pharmacogenetics predictive of response and toxicity in acute lymphoblastic leukemia therapy. Blood Rev 2015;29(4):243–9. DOI: 10.1016/j.blre.2015.01.001

5. Stocco G., Franca R., Verzegnassi F. et al. Pharmacogenomic approaches for tailored anti-leukemic therapy in children. Curr Med Chem 2013;20(17):2237–53. DOI: 10.2174/0929867311320170008

6. Maamari D., El-Khoury H., Saifi O. et al. Implementation of pharmacogenetics to individualize treatment regimens for children with acute lymphoblastic leukemia. Pharmgenomics Pers Med 2020;13:295–317. DOI: 10.2147/PGPM.S239602

7. Rahmayanti S.U., Amalia R., Rusdiana T. Systematic review: genetic polymorphisms in the pharmacokinetics of high-dose methotrexate in pediatric acute lymphoblastic leukemia patients. Cancer Chemother Pharmacol 2024;94(2):141–55. DOI: 10.1007/s00280-024-04694-0

8. Gurieva O.D., Savelyeva M.I., Valiev T.T. et al. Pharmacogenetic aspects of efficacy and safety of methotrexate treatment in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Drug Metab Pers Ther 2023;38(4):349–57. DOI: 10.1515/dmpt-2023-0079

9. Bodor M., Kelly E.J., Ho R.J. Characterization of the human MDR1 gene. AAPS J 2005;7(1):E1–5. DOI: 10.1208/aapsj070101

10. Kimchi-Sarfaty C., Oh J.M., Kim I.W. et al. A “silent” polymorphism in the MDR1 gene changes substrate specificity. Science 2007;315(5811):525–8. DOI: 10.1126/science.1135308

11. Bogacz A., Mrozikiewicz P.M., Deka-Pawlik D. et al. Frequency of G2677T/A and C3435T polymorphisms of MDR1 gene in preeclamptic women. Ginekol Pol 2013;84(9):781–7. DOI: 10.17772/gp/1640

12. Song Z., Hu Y., Liu S. et al. The role of genetic polymorphisms in high-dose methotrexate toxicity and response in hematological malignancies: a systematic review and meta-analysis. Front Pharmacol 2021;12:757464. DOI: 10.3389/fphar.2021.757464

13. Tanaka Y. [Pharmacogenomics in hematological malignancy]. Rinsho Ketsueki 2022;63(10):1353–62. (In Japanese). DOI: 10.11406/rinketsu.63.1353

14. Ma C.X., Sun Y.H., Wang H.Y. ABCB1 polymorphisms correlate with susceptibility to adult acute leukemia and response to highdose methotrexate. Tumour Biol 2015;36(10):7599–606. DOI: 10.1007/s13277-015-3403-5

15. Esmaili M.A., Kazemi A., Faranoush M. et al. Polymorphisms within methotrexate pathway genes: relationship between plasma methotrexate levels, toxicity experienced and outcome in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Iran J Basic Med Sci 2020;23(6):800–9. DOI: 10.22038/ijbms.2020.41754.9858

16. Yan X., Zhang N., Wang G., Wang J. Association between ABCB1 C3435 T polymorphism- and methotrexate-related toxicity in pediatric acute lymphoblastic leukemia: a meta-analysis. Hematology 2025;30(1):2469373. DOI: 10.1080/16078454.2025.2469373

17. Gregers J., Gréen H., Christensen I.J. et al. Polymorphisms in the ABCB1 gene and effect on outcome and toxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenomics J 2015;15(4):372–9. DOI: 10.1038/tpj.2014.81

18. Baba S.M., Pandith A.A., Shah Z.A. et al. Impact of ABCB1 gene (C3435T/A2677G) polymorphic sequence variations on the outcome of patients with chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia in Kashmiri population: a case-control study. Indian J Hematol Blood Transfus 2021;37(1):21–9. DOI: 10.1007/s12288-020-01289-6

19. Zhai X., Wang H., Zhu X. et al. Gene polymorphisms of ABC transporters are associated with clinical outcomes in children with acute lymphoblastic leukemia. Arch Med Sci 2012;8(4):659–71. DOI: 10.5114/aoms.2012.30290