Экспрессия белка c-MAF при множественной миеломе

Введение. Онкоген с-MAF, расположенный в регионе 16q23.2, кодирует одноименный белок – транскрипционный фактор, роль которого продолжает изучаться. Учитывая активирующий эффект транскрипционного фактора c-MAF в усилении взаимодействия между опухолевой клеткой и стромой костного мозга, мы предположили, что экспрессия белка c-MAF будет чаще обнаружена у больных множественной миеломой (ММ) без плазмоцитом.
Цель исследования – проанализировать характер экспрессии белка c-MAF в трепанобиоптате костного мозга больных впервые диагностированной ММ с плазмоцитомами и без них.
Материалы и методы. В ретроспективное одноцентровое исследование включен 31 пациент (7 мужчин и 24 женщины) с впервые диагностированной ММ в возрасте 29–78 лет (медиана – 55 лет). Первая когорта включала 12 пациентов с t(14;16), вторая – 19 больных без этой транслокации. У 21 пациента в дебюте заболевания плазмоцитомы не обнаружены, у 10 выявлялись костные или экстрамедуллярные плазмоцитомы. Для детекции поражения костей применяли низкодозную компьютерную томографию тела. Диагноз устанавливали в соответствии с критериями Международной рабочей группы по миеломе (2014). Проведена положительная иммуномагнитная селекция CD138+-клеток костного мозга с использованием моноклонального антитела к CD138 (Miltenyi Biotec, Германия) согласно протоколу производителя. Выполнено исследование CD138+-клеток методом флуоресцентной гибридизации in situ с использованием ДНК-зондов для выявления транслокаций 14q32 / IgH, 8q24 / MYC, делеций 17р13 / ТР53, 13q14, 1p32, амплификации 1q21 (amp1q21) и множественных трисомий (MetaSystems, Германия). К цитогенетическим аберрациям высокого риска относили t(14;16), t(4;14), del17p13, amp1q21. Всем пациентам проведено иммуногистохимическое исследование трепанобиоптата костного мозга с применением антитела к c-MAF. Гетерогенную или мономорфную ядерную реакцию более чем в 10 % плазматических клеток опухолевого субстрата расценивали как положительную экспрессию белка c-MAF.
Результаты. У 24 больных при цитогенетическом исследовании CD138+-клеток костного мозга выявлены аберрации высокого риска, у 7 пациентов диагностирован стандартный цитогенетический риск. Экспрессия белка c-MAF выявлена у 29 % (6 из 21) больных без плазмоцитом и у 70 % (7 из 10) больных с плазмоцитомами. Экспрессия белка c-MAF строго коррелировала с наличием t(14;16). Если таковая отсутствовала, экспрессии белка c-MAF в костном мозге не отмечалось за исключением 1 случая. Таким образом, экспрессия белка c-MAF в костном мозге отмечена у 13 больных: у 12 с t(14;16) и у 1 с double hit миеломой (del17p13 и t(4;14)). Зависимости между экспрессией белка c-MAF и наличием / отсутствием плазмоцитом не выявлено. При t(14;16) отмечено нехарактерное распределение больных по типу парапротеина (иммуноглобулины G, A, миелома BJ встречались с одинаковой частотой – 33,3 %). При ММ, протекающей с t(14;16), обнаружена тенденция к более частому выявлению плазматических клеток в периферической крови (29 %), у четверти больных отмечено поражение почек. Плазмоцитомы выявлены у 50 % пациентов с t(14;16), у 25 % из них – экстрамедуллярные. У превалирующего большинства больных с t(14;16) зафиксирована III стадия по Международной системе стадирования (82 %).
Заключение. Экспрессия белка с-MAF строго коррелировала с присутствием t(14;16), вместе с тем корреляции с наличием / отсутствием плазмоцитом выявить не удалось. ММ, протекающая с t(14;16), характеризуется агрессивным фенотипом. При t(14;16) отмечается тенденция к высокой частоте поражения почек, детекции экстрамедуллярных плазмоцитом и плазматических клеток в периферической крови, диагностике на распространенных стадиях болезни.

1. Nakayama T., Hieshima K., Izawa D. et al. Cutting edge: profile of chemokine receptor expression on human plasma cells accounts for their efficient recruitment to target tissues. J Immunol 2003;170(3):1136–40. DOI: 10.4049/jimmunol.170.3.1136

2. Sonneveld P., Avet-Loiseau H., Lonial S. et al. Treatment of multiple myeloma with high-risk cytogenetics: a consensus of the International Myeloma Working Group. Blood 2016;127(24):2955–62. DOI: 10.1182/blood-2016-01-631200

3. Hagen P., Zhang J., Barton K. High-risk disease in newly diagnosed multiple myeloma: beyond the R-ISS and IMWG definitions. Blood Cancer J 2022;12(5):83. DOI: 10.1038/s41408-022-00679-5

4. Rajkumar S.V. Multiple myeloma: 2024 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol 2024;99(9):1802–24. DOI: 10.1002/ajh.27422

5. Palumbo A., Avet-Loiseau H., Oliva S. et al. Revised International Staging System for multiple myeloma: a report from International Myeloma Working Group. J Clin Oncol 2015;33(26):2863–9. DOI: 10.1200/JCO.2015.61.2267

6. Mikhael J.R., Dingli D., Roy V. et al. Management of newly diagnosed symptomatic multiple myeloma: updated Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy (mSMART) consensus guidelines 2013. Mayo Clin Proc 2013;88(4):360–76. DOI: 10.1016/j.mayocp.2013.01.019

7. Mina R., Joseph N.S., Gay F. et al. Clinical features and survival of multiple myeloma patients harboring t(14;16) in the era of novel agents. Blood Cancer J 2020;10(4):40. DOI: 10.1038/s41408-020-0307-4

8. Avet-Loiseau H., Malard F., Campion L. et al. Translocation t(14;16) and multiple myeloma: is it really an independent prognostic factor? Blood 2011;117(6):2009–11. DOI: 10.1182/blood-2010-07-295105

9. D’agostino M., Cairns D.A., Lahuerta J.J. et al. Second Revision of the International Staging System (R2-ISS) for overall survival in multiple myeloma: a European Myeloma Network (EMN) report within the HARMONY project. J Clin Oncol 2022;40(29):3406–18. DOI: 10.1200/JCO.21.02614

10. Perrot A., Lauwers-Cances V., Tournay E. et al. Development and validation of a cytogenetic prognostic index predicting survival in multiple myeloma. J Clin Oncol 2019;37(19):1657–65. DOI: 10.1200/JCO.18.00776

11. Jiang Q., Mao H., He G., Mao X. Targeting the oncogenic transcription factor c-Maf for the treatment of multiple myeloma. Cancer Lett 2022;543:215791. DOI: 10.1016/j.canlet.2022.215791

12. Boyd K.D., Ross F.M., Chiecchio L. et al. A novel prognostic model in myeloma based on co-segregating adverse FISH lesions and the ISS: analysis of patients treated in the MRC Myeloma IX trial. Leukemia 2012;26(2):349–55. DOI: 10.1038/leu.2011.204

13. Ross F.M., Ibrahim A.H., Vilain-Holmes A. et al. Age has a profound effect on the incidence and significance of chromosome abnormalities in myeloma. Leukemia 2005;19(9):1634–42. DOI: 10.1038/sj.leu.2403857

14. Croft J., Ellis S., Sherborne A.L. et al. Copy number evolution and its relationship with patient outcome-an analysis of 178 matched presentation-relapse tumor pairs from the Myeloma XI trial. Leukemia 2021;35(7):2043–53. DOI: 10.1038/s41375-020-01096-y

15. Walker B.A., Wardell C.P., Murison A. et al. APOBEC family mutational signatures are associated with poor prognosis translocations in multiple myeloma. Nat Commun 2015;6:6997. DOI: 10.1038/ncomms7997

16. Schavgoulidze A., Perrot A., Cazaubiel T. et al. Prognostic impact of translocation t(14;16) in multiple myeloma according to the presence of additional genetic lesions. Blood Cancer J 2023; 13(1):160. DOI: 10.1038/s41408-023-00933-4

17. Suzuki A., Iida S., Kato-Uranishi M. et al. ARK5 is transcriptionally regulated by the Large-MAF family and mediates IGF-1-induced cell invasion in multiple myeloma: ARK5 as a new molecular determinant of malignant multiple myeloma. Oncogene 2005;24(46):6936–44. DOI: 10.1038/sj.onc.1208844

18. Hurt E.M., Wiestner A., Rosenwald A. et al. Overexpression of c-maf is a frequent oncogenic event in multiple myeloma that promotes proliferation and pathological interactions with bone marrow stroma. Cancer Cell 2004;5(2):191–9. DOI: 10.1016/s1535-6108(04)00019-4

19. Kienast J., Berdel W.E. c-maf in multiple myeloma: an oncogene enhancing tumor-stroma interactions. Cancer Cell 2004;5(2): 109–10. DOI: 10.1016/s1535-6108(04)00030-3

20. Wei G.Q., Wang L., Yang H. et al. Clinical implications of c-maf expression in plasma cells from patients with multiple myeloma. Exp Hematol Oncol 2017;6:16. DOI: 10.1186/s40164-017-0076-3

21. Mamaeva E., Firsova M., Solovev M. et al. PB1962: comparison of expression of NSD2, CYCLIn D1 and C-MAF by plasma cells in bone marrow and bone plasmacytoma in patients with plasma cell myeloma. HemaSphere 2022;6:1835–6. DOI: 10.1097/01.HS9.0000850684.49920.ad

22. Fonseca R., Blood E., Rue M. et al. Clinical and biologic implications of recurrent genomic aberrations in myeloma. Blood 2003;101(11):4569–75. DOI: 10.1182/blood-2002-10-3017

23. Hanamura I. Gain/amplification of chromosome arm 1q21 in multiple myeloma. Cancers (Basel) 2021;13(2):1–16. DOI: 10.3390/cancers13020256

24. Thakurta A., Ortiz M., Blecua P. et al. High subclonal fraction of 17p deletion is associated with poor prognosis in multiple myeloma. Blood 2019;133(11):1217–21. DOI: 10.1182/blood-2018-10-880831

25. Mian H., Kaiser M., Fonseca R. Translocation t(14;16) in multiple myeloma: gangster or just part of the gang? Blood Cancer J 2024;14(1):7. DOI: 10.1038/s41408-024-00978-z

26. Goldman-Mazur S., Jurczyszyn A., Castillo J.J. et al. A multicenter retrospective study of 223 patients with t(14;16) in multiple myeloma. Am J Hematol 2020;95(5):503–9. DOI: 10.1002/ajh.25758

27. Abdallah N., Rajkumar S.V., Greipp P. et al. Cytogenetic abnormalities in multiple myeloma: association with disease characteristics and treatment response. Blood Cancer J 2020;10(8):82. DOI: 10.1038/s41408-020-00348-5

28. Greenberg A.J., Rajkumar S.V., Therneau T.M. Relationship between initial clinical presentation and the molecular cytogenetic classification of myeloma. Leukemia 2014;28(2):398–403. DOI: 10.1038/leu.2013.258

29. Usmani S.Z., Heuck C., Mitchell A. et al. Extramedullary disease portends poor prognosis in multiple myeloma and is overrepresented in high-risk disease even in the era of novel agents. Haematologica 2012;97(11):1761–7. DOI: 10.3324/haematol.2012.065698

30. Albarracin F., Fonseca R. Plasma cell leukemia. Blood Rev 2011;25(3):107–12. DOI: 10.1016/j.blre.2011.01.005

31. Rajkumar S.V., Gupta V., Fonseca R. et al. Impact of primary molecular cytogenetic abnormalities and risk of progression in smoldering multiple myeloma. Leukemia 2013;27(8):1738–44. DOI: 10.1038/leu.2013.86

32. Фирсова М.В., Рисинская Н.В., Соловьев М.В. и др. Множественная миелома с экстрамедуллярной плазмоцитомой: аспекты патогенеза и клиническое наблюдение. Онкогематология 2022;17(4):67–80. DOI: 10.17650/1818-8346-2022-17-4-67-80

33. Менделеева Л.П., Соловьев М.В., Обухова Т.Н. и др. Цитогенетические нарушения у больных ММ по данным российского многоцентрового исследования. Гематология и трансфузиология 2020;65(S1):179.