Нейротоксичность высокодозного метотрексата при лечении неходжкинских лимфом у детей: клинические и генетические аспекты

Введение. Программы терапии неходжкинских лимфом у пациентов детского возраста представляют собой комбинацию цитотоксических препаратов, центральное место среди которых занимает метотрексат (МТХ), применяемый в высоких дозах (1000–5000 мг/м²). МТХ обладает широким спектром побочных эффектов, проявляющихся органной токсичностью (гемато-, гепато-, нейро-, нефротоксичность, мукозит, инфекционные осложнения). Существенную проблему в реальной клинической практике представляет нейротоксичность. Генез неврологических осложнений изучен недостаточно, поэтому остаются актуальными исследования возможных факторов прогноза развития нейротоксичности, методов ее профилактики и лечения.

Цель исследования – анализ клинических и лабораторно-инструментальных данных при развитии нейротоксичности МТХ, а также поиск возможных факторов прогноза.

Материалы и методы. Представлены анализ данных литературы о нейротоксичности МТХ и собственные клинические наблюдения пациентов с неходжкинскими лимфомами, у которых развились неврологические осложнения тяжелой степени после курса лечения, включающего МТХ. Диагноз неходжкинской лимфомы верифицирован в соответствии с клиническими рекомендациями Минздрава России. Противоопухолевое лечение и сопроводительную терапию проводили согласно протоколам B-NHL-BFM 95, АККЛ НИИ ДОГ-2003. Степень токсических явлений оценивали с помощью шкал токсичности Национального института онкологии (США). Определяли полиморфные маркеры в генах MTHFR, MTR, MTRR, SCL19A1 и SLCO1B1 методом аллель-специфичной гибридизации на биологическом микрочипе. Материалом для исследования служила ДНК из лимфоцитов периферической крови. Время забора крови для исследования не регламентировано.

Результаты. Неврологические осложнения при терапии МТХ в высоких дозах включают судороги, инсультоподобные симптомы, афазию и другие нарушения. При магнитно-резонансной томографии в режимах T2 и инверсии-восстановления с подавлением сигнала от жидкости отмечаются гиперинтенсивные сигналы со стороны белого и серого вещества головного мозга. В представленных 4 клинических наблюдениях неврологические осложнения включали энцефалопатию Вернике и энцефалит. При генетическом тестировании у 3 пациенток выявлен аллель A MTHFR rs1801133 в гетерозиготном состоянии, у 1 пациентки также выявлен аллель G MTHFR rs1801131 в гетерозиготном состоянии. В гене SLC19A1 у всех пациенток отмечен гетерозиготный генотип G/A rs2838958; у 3 пациенток – гетерозиготный генотип С/Т SLC19A1 rs1051266. Также выявлены гетерозиготный генотип T/C и гомозиготный генотип C/C по rs4149056 в гене SLCO1B1.

Заключение. Риск развития нейротоксичности обусловлен фармакологическими особенностями МТХ и, возможно, генетическими аспектами. Продемонстрировано, что неврологические осложнения при терапии с включением МТХ гетерогенны, часто жизнеугрожающие и требуют мультидисциплинарного подхода. Полученные данные о генетических полиморфизмах могут стать одним из эффективных инструментов в прогнозировании развития нейротоксичности.

1. Tamaru J.I. [2016 revision of the WHO classification of lymphoid neoplasms]. Rinsho Ketsueki 2017;58(10):2188–93. (In Japanese). DOI: 10.11406/rinketsu.58.2188

2. Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2024. 276 с.

3. Feinsilber D., Leoni R.J., Siripala D. et al. Evaluation, identification, and management of acute methotrexate toxicity in high-dose methotrexate administration in hematologic malignancies. Cureus 2018;10(1):e2040. DOI: 10.7759/cureus.2040

4. Howard S.C., McCormick J., Pui C.H. et al. Preventing and managing toxicities of high-dose methotrexate. Oncologist 2016;21(12):1471–82. DOI: 10.1634/theoncologist.2015-0164

5. Sun Q., Xie Y., Zhao W.H. et al. [Adverse effects of high-dose methotrexate therapy]. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi 2017;19(7):781–5. (In Japanese). DOI: 10.7499/j.issn.1008-8830.2017.07.010

6. Mateos M.K., Marshall G.M., Barbaro P.M. et al. Methotrexate- related central neurotoxicity: clinical characteristics, risk factors and genome-wide association study in children treated for acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 2022;107(3):635–43. DOI: 10.3324/haematol.2020.268565

7. Widemann B.C., Adamson P.C. Understanding and managing methotrexate nephrotoxicity. Oncologist 2006;11(6):694–703. DOI: 10.1634/theoncologist.11-6-694

8. DrugBank. Methotrexate. Available from: https://go.drugbank.com/drugs/DB00563 (accessed 29.07.2024).

9. Śliwa-Tytko P., Kaczmarska A., Lejman M., Zawitkowska J. Neurotoxicity associated with treatment of acute lymphoblastic leukemia chemotherapy and immunotherapy. Int J Mol Sci 2022;23(10):5515. DOI: 10.3390/ijms23105515

10. Bhojwani D., Sabin N.D., Pei D. et al. Methotrexate-induced neurotoxicity and leukoencephalopathy in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2014;32(9):949–59. DOI: 10.1200/JCO.2013.53.0808

11. Cole P.D., Kamen B.A. Delayed neurotoxicity associated with therapy for children with acute lymphoblastic leukemia. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2006;12(3):174–83. DOI: 10.1002/mrdd.20113

12. Cordelli D.M., Masetti R., Zama D. et al. Central nervous system complications in children receiving chemotherapy or hematopoietic stem cell transplantation. Front Pediatr 2017;5:105. DOI: 10.3389/fped.2017.00105

13. Vora A.J., Goulden N., Mitchell C.D. et al. UKALL 2003, a randomised trial investigating treatment intensification for children and young adults with minimal residual disease defined high risk acute lymphoblastic leukemia. Blood 2012;120(21):136. DOI: 10.1182/blood.V120.21.136.136

14. Li W., Mo J., Yang Z. et al. Risk factors associated with high-dose methotrexate induced toxicities. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2024;20(4):263–74. DOI: 10.1080/17425255.2024.2332366

15. Vezmar S., Becker A., Bode U. et al. Biochemical and clinical aspects of methotrexate neurotoxicity. Chemotherapy 2003; 49(1-2):92–104. DOI: 10.1159/000069773

16. Bond J., Hough R., Moppett J. et al. “Stroke-like syndrome” caused by intrathecal methotrexate in patients treated during the UKALL 2003 trial. Leukemia 2013;27(4):954–6. DOI: 10.1038/leu.2012.328

17. Forster V.J., van Delft F.W., Baird S.F. et al. Drug interactions may be important risk factors for methotrexate neurotoxicity, particularly in pediatric leukemia patients. Cancer Chemother Pharmacol 2016;78(5):1093–6. DOI: 10.1007/s00280-016-3153-0

18. Škorić B., Kuzmanović M., Jovanović M. et al. Methotrexate concentrations and associated variability factors in high dose therapy of children with acute lymphoblastic leukemia and non- Hodgkin lymphoma. Pediatr Hematol Oncol 2023;40(5):446–57. DOI: 10.1080/08880018.2023.2168809

19. Chen Y., Shen Z. Gene polymorphisms in the folate metabolism and their association with MTX-related adverse events in the treatment of ALL. Tumor Biol 2015;36(7):4913–21. DOI: 10.1007/s13277-015-3602-0

20. Tsujimoto S.I., Yanagimachi M., Tanoshima R. et al. Influence of ADORA2A gene polymorphism on leukoencephalopathy risk in MTX-treated pediatric patients affected by hematological malignancies. Pediatr Blood Cancer 2016;63(11):1983–9. DOI: 10.1002/pbc.26090

21. Ramalingam R., Kaur H., Scott J.X. et al. Evaluation of cytogenetic and molecular markers with MTX-mediated toxicity in pediatric acute lymphoblastic leukemia patients. Cancer Chemother Pharmacol 2022;89(3):393–400. DOI: 10.1007/s00280-022-04405-7

22. Cohen I.J. Neurotoxicity after high-dose methotrexate (MTX) is adequately explained by insufficient folinic acid rescue. Cancer Chemother Pharmacol 2017;79(6):1057–65. DOI: 10.1007/s00280-017-3304-y

23. Afshar M., Birnbaum D., Golden C. Review of dextromethorphan administration in 18 patients with subacute methotrexate central nervous system toxicity. Pediatr Neurol 2014;50(6):625–9. DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2014.01.048

24. Ikonnikova A.Y., Filippova M.A., Surzhikov S.A. et al. Biochip-based approach for comprehensive pharmacogenetic testing. Drug Metab Pers Ther 2020. DOI: 10.1515/dmpt-2020-0155

25. База данных RUSeq. Доступно по: http://ruseq.ru

26. PharmGKB. Available at: https://www.pharmgkb.org

27. Vagace J.M., Caceres-Marzal C., Jimenez M. et al. Methotrexate-induced subacute neurotoxicity in a child with acute lymphoblastic leukemia carrying genetic polymorphisms related to folate homeostasis. Am J Hematol 2011;86(1):98–101. DOI: 10.1002/ajh.21897

28. Chen Y., Zou K., Sun J. et al. Associations between gene polymorphisms and treatment outcomes of methotrexate in patients with juvenile idiopathic arthritis. Pharmacogenomics 2018;19(6):529–38. DOI: 10.2217/pgs-2017-0208

29. Hao Q., Song Y., Fang Q. et al. Effects of genetic polymorphisms on methotrexate levels and toxicity in Chinese patients with acute lymphoblastic leukemia. Blood Sci 2022;5(1):32–8. DOI: 10.1097/BS9.0000000000000142

30. Zhan M., Chen Z., Ding C. et al. Risk prediction for delayed clearance of high-dose methotrexate in pediatric hematological malignancies by machine learning. Int J Hematol 2021;114(4): 483–93. DOI: 10.1007/s12185-021-03184-w

31. Zobeck M., Bernhardt M.B., Kamdar K.Y. et al. Novel and replicated clinical and genetic risk factors for toxicity from high-dose methotrexate in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Pharmacotherapy 2023;43(3):205–14. DOI: 10.1002/phar.2779

32. Ramsey L.B., Panetta J.C., Smith C. et al. Genome-wide study of methotrexate clearance replicates SLCO1B1. Blood 2013;121(6):898–904. DOI: 10.1182/blood-2012-08-452839