Современные возможности диагностики и контроля опухолевого клона, определяемого методом многоцветной проточной цитометрии, при макроглобулинемии Вальденстрема

Макроглобулинемия Вальденстрема (МВ) – подтип лимфоплазмоцитарной лимфомы, сочетающий субстрат данной лимфомы в костном мозге и секрецию моноклонального иммуноглобулина M в крови. Диагностика МВ является сложным процессом, что обусловлено как гетерогенностью опухолевых популяций, так и сходством с другими ­B-клеточными лимфомами. Клон опухолевых клеток при МВ обладает уникальными иммунофенотипическими характеристиками и представлен 2 аберрантными популяциями из 1 опухолевого клона: клональными В-лимфоцитами и плазматическими клетками. Обнаружить и охарактеризовать эти аберрантные популяции представляется возможным только с помощью метода многоцветной проточной цитометрии. Иммунофенотипическое исследование клеток костного мозга методом проточной цитометрии позволяет установить иммунофенотип опухолевых клеток, что играет ключевую роль при дифференциальной диагностике МВ с другими типами мелкоклеточных лимфом, а также при неинформативности других методов.
Для оценки глубины ответа на терапию применяются инструментальные и лабораторные методы, включая позитронноэмиссионную томографию, совмещенную с компьютерной томографией, для контроля размера и распространения опухолевой массы, иммунохимическое исследование для измерения секреции моноклонального иммуноглобулина M, молекулярное исследование костного мозга на наличие мутаций гена MYD88, а также иммунофенотипирование клеток костного мозга методом многоцветной проточной цитометрии. Возможности исследования минимальной остаточной болезни при МВ с помощью многоцветной проточной цитометрии активно развиваются и представляют большой интерес для клинической медицины.

1. World Health Organization. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 5th edn. Eds.: S.H. Swerdlow, E. Campo, N.L. Harris et al. Lyon: IARC, 2022. 585 p.

2. Клинические рекомендации РФ 2024 (Россия). Макроглобулинемия Вальденстрема (C88.0).

3. Waldenström J. Incipient myelomatosis or “essential” hyperglobulinemia with fibrinogenopenia – a new syndrome? Acta Med Scand 1944;117(3-4):216–47. DOI: 10.1111/j.0954-6820.1944.tb03955.x

4. McMaster M.L. The epidemiology of Waldenström macroglobulinemia. Semin Hematol 2023;60(2):65–72. DOI: 10.1053/j.seminhematol.2023.03.008

5. Castillo J.J., Olszewski A.J., Cronin A.M. et al. Survival trends in Waldenström macroglobulinemia: an analysis of the Surveillance, Epidemiology and End Results database. Blood 2014;123(25):3999– 4000. DOI: 10.1182/blood-2014-05-574871

6. Owen R.G., Treon S.P., Al-Katib A. et al. Clinicopathological definition of Waldenström’s macroglobulinemia: consensus panel recommendations from the Second International Workshop on Waldenstrom’s Macroglobulinemia. Semin Oncol 2003;30(2): 110–5. DOI: 10.1053/sonc.2003.50082

7. Kumar S.K., Callander N.S., Adekola K. et al. Waldenström macroglobulinemia/lymphoplasmacytic lymphoma, version 2.2024. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2024;22(1D):e240001. DOI: 10.6004/jnccn.2024.0001

8. Kapoor P., Paludo J., Ansell S.M. Waldenstrom macroglobulinemia: familial predisposition and the role of genomics in prognosis and treatment selection. Curr Treat Options Oncol 2016;17(3):16. DOI: 10.1007/s11864-016-0391-7

9. Treon S.P., Xu L., Yang G. et al. MYD88 L265P somatic mutation in Waldenström’s macroglobulinemia. N Engl J Med 2012;367(9):826–33. DOI: 10.1056/NEJMoa1200710

10. Dimopoulos M.A., Kastritis E., Owen R.G. et al. Treatment recommendations for patients with Waldenström macroglobulinemia (WM) and related disorders: IWWM-7 consensus. Blood 2014;124(9):1404–11. DOI: 10.1182/blood-2014-03-565135

11. Gertz M.A. Waldenström macroglobulinemia: 2021 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 2021;96(2):258–69. DOI: 10.1002/ajh.26082

12. Грачев А.Е., Звонков Е.Е. Протокол диагностики и интенсивного лечения больных макроглобулинемией Вальденстрема. В кн.: Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Под ред. Е.Н. Паровичниковой. 2024. С. 174–175.

13. Castillo J.J., Olszewski A.J., Kanan S. et al. Overall survival and competing risks of death in patients with Waldenström macroglobulinaemia: an analysis of the Surveillance, Epidemiology and End Results database. Br J Haematol 2018;180(2):195–205. DOI: 10.1111/bjh.15021

14. Tedeschi A., Benevolo G., Varettoni M. et al. Fludarabine plus cyclophosphamide and rituximab in Waldenström macroglobulinemia: an effective but myelosuppressive regimen to be offered to patients with advanced disease. Cancer 2012;118(2): 434–43. DOI: 10.1002/cncr.26303

15. Kapoor P., Ansell S.M., Fonseca R. et al. Diagnosis and management of Waldenström macroglobulinemia: Mayo stratification of macroglobulinemia and risk-adapted therapy (mSMART) guidelines 2016. JAMA Oncol 2017;3(9):1257–65. DOI: 10.1001/jamaoncol.2016.5763

16. Palladini G., Milani P., Merlini G. Management of AL amyloidosis in 2020. Blood 2020;136(23):2620–7. DOI: 10.1182/blood.2020006913

17. Fintelmann F., Forghani R., Schaefer P.W. et al. Bing–Neel syndrome revisited. Clin Lymphoma Myeloma 2009;9(1):104–6. DOI: 10.3816/CLM.2009.n.028

18. Kastritis E., Morel P., Duhamel A. et al. A revised international prognostic score system for Waldenström’s macroglobulinemia. Leukemia 2019;33(11):2654–61. DOI: 10.1038/s41375-019-0431-y

19. Sahota S.S., Forconi F., Ottensmeier C.H. et al. Typical Waldenstrom macroglobulinemia is derived from a B-cell arrested after cessation of somatic mutation but prior to isotype switch events. Blood 2002;100(4):1505–7. DOI: 10.1182/blood.V100.4.1505.h81602001505_1505_1507

20. Yu X., Li W., Deng Q. et al. MYD88 L265P mutation in lymphoid malignancies. Cancer Res 2018;78(10):2457–62. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-0215

21. Gascue A., Merino J., Paiva B. Flow cytometry. Hematol Oncol Clin North Am 2018;32(5):765–75. DOI: 10.1016/j.hoc.2018.05.004

22. Treon S.P., Tripsas C.K., Meid K. et al. Ibrutinib in previously treated Waldenström’s macroglobulinemia. N Engl J Med 2015;372(15):1430–40. DOI: 10.1056/NEJMoa1501548

23. Varettoni M., Zibellini S., Defrancesco I. et al. Pattern of somatic mutations in patients with Waldenström macroglobulinemia or IgM monoclonal gammopathy of undetermined significance. Haematologica 2017;102(12):2077–85. DOI: 10.3324/haematol.2017.172718

24. Zanwar S., Le-Rademacher J., Durot E. et al. Simplified risk stratification model for patients with Waldenström macroglobulinemia. J Clin Oncol 2024;42(21):2527–36. DOI: 10.1200/JCO.23.02066

25. Varettoni M., Arcaini L., Zibellini S. et al. Prevalence and clinical significance of the MYD88 (L265P) somatic mutation in Waldenstrom’s macroglobulinemia and related lymphoid neoplasms. Blood 2013;121(13):2522–8. DOI: 10.1182/blood-2012-09-457101

26. Tam C.S., Opat S., D’Sa S. et al. Biomarker analysis of the ASPEN study comparing zanubrutinib with ibrutinib for patients with Waldenström macroglobulinemia. Blood Adv 2024;8(7):1639–50. DOI: 10.1182/bloodadvances.2023010906

27. Arcaini L., Varettoni M., Boveri E. et al. Distinctive clinical and histological features of Waldenstrom’s macroglobulinemia and splenic marginal zone lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2011;11(1):103–5. DOI: 10.3816/CLML.2011.n.020

28. Kapoor P., Paludo J., Vallumsetla N., Greipp P.R. Waldenström macroglobulinemia: what a hematologist needs to know. Blood Rev 2015;29(5):301–19. DOI: 10.1016/j.blre.2015.03.001

29. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Waldenström macroglobulinemia/lymphoplasmacytic lymphoma. Version 1.2025.

30. Paiva B., Montes M.C., García-Sanz R. et al. Multiparameter flow cytometry for the identification of the Waldenström’s clone in IgM- MGUS and Waldenström’s macroglobulinemia: new criteria for differential diagnosis and risk stratification. Leukemia 2014;28(1):166–73. DOI: 10.1038/leu.2013.124

31. Ocio E.M., Hernández J.M., Mateo G. et al. Immunophenotypic and cytogenetic comparison of Waldenstrom’s macroglobulinemia with splenic marginal zone lymphoma. Clin Lymphoma 2005;5(4):241–5. DOI: 10.3816/clm.2005.n.007

32. Thieblemont C., Felman P., Callet-Bauchu E. et al. Splenic marginal-zone lymphoma: a distinct clinical and pathological entity. Lancet Oncol 2003;4(2):95–103. DOI: 10.1016/S1470-2045(03)00981-1

33. Morice W.G., Chen D., Kurtin P.J. et al. Novel immunophenotypic features of marrow lymphoplasmacytic lymphoma and correlation with Waldenström’s macroglobulinemia. Mod Pathol 2009;22(6):807–16. DOI: 10.1038/modpathol.2009.37

34. Ferrante M., Drandi D., Zibellini S. et al. Prospective evaluation of minimal residual disease in Waldenström macroglobulinemia across different tissues and treatments: results of the “BIO-WM” trial of the Fondazione Italiana Linfomi (FIL). Blood 2023;142(Suppl 1):1621. DOI: 10.1182/blood-2023-181731

35. Gustine J., Meid K., Xu L. et al. To select or not to select? The role of B-cell selection in determining the MYD88 mutation status in Waldenström macroglobulinaemia. Br J Haematol 2017;176(5):822–4. DOI: 10.1111/bjh.13996

36. Barakat F.H., Medeiros L.J., Wei E.X. et al. Residual monotypic plasma cells in patients with Waldenström macroglobulinemia after therapy. Am J Clin Pathol 2011;135(3):365–73. DOI: 10.1309/AJCP15YFULCZHZVH

37. Alcoceba M., García-Álvarez M., Medina A. et al. MYD88 mutations: transforming the landscape of IgM monoclonal gammopathies. Int J Mol Sci 2022;23(10):5570. DOI: 10.3390/ijms23105570

38. Гальцева И.В., Давыдова Ю.О., Паровичникова Е.Н. Определение минимальной измеримой остаточной болезни у взрослых больных острыми лейкозами. Гематология и трансфузиология 2020;65(4):460–72. DOI: 10.35754/0234-5730-2020-65-4-460-472

39. Schuurhuis G.J., Heuser M., Freeman S. et al. Minimal/measurable residual disease in AML: a consensus document from the European LeukemiaNet MRD Working Party. Blood 2018;131(12):1275–91. DOI: 10.1182/blood-2017-09-801498

40. Гальцева И.В., Давыдова Ю.О., Капранов Н.М. и др. Технические аспекты определения минимальной остаточной болезни методом многоцветной проточной цитометрии у пациентов с острыми миелоидными лейкозами. Клиническая онкогематология 2021;14(4):503–12. DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-4-503-512

41. Гальцева И.В., Давыдова Ю.О., Паровичникова Е.Н. и др. Мониторинг минимальной остаточной болезни и В-клеточных субпопуляций у больных острым B-лимфобластным лейкозом, леченных по протоколу «ОЛЛ-2016». Гематология и трансфузиология 2021;66(2):192–205. DOI: 10.35754/0234-5730-2021-66-2-192-205

42. Björklund E., Mazur J., Söderhäll S., Porwit-MacDonald A. Flow cytometric follow-up of minimal residual disease in bone marrow gives prognostic information in children with acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2003;17(1):138–48. DOI: 10.1038/sj.leu.2402736

43. Kumar S., Paiva B., Anderson K.C. et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol 2016;17(8):e328–46. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30206-6

44. Гальцева И.В., Цой Ю.А., Грачев А.Е. и др. Использование многоцветной проточной цитометрии для диагностики макроглобулинемии Вальденстрема. Онкогематология 2025;20(1):128–38. DOI: 10.17650/1818-8346-2025-20-1-128-138

45. De Tute R., Rawstron A., D’Sa S. et al. Minimal residual disease (MRD) in Waldenström macroglobulinaemia (WM): impact on survival outcomes with rituximab-based therapies. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2019;19(10):e310–1. DOI: 10.1016/j.clml.2019.09.510

46. García-Sanz R., Ocio E.M., Caballero A. et al. Post-treatment bone marrow residual disease >5 % by flow cytometry is highly predictive of short progression-free and overall survival in patients with Waldenström’s macroglobulinemia. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2011;11(1):168–71. DOI: 10.3816/CLML.2011.n.040

47. Xiong W., Wang Z., Wang T. et al. Minimal residual disease status improved the response evaluation in patients with Waldenström’s macroglobulinemia. Front Immunol 2023;14:1171539. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1171539

48. Treon S.P., Ioakimidis L., Soumerai J.D. et al. Primary therapy of Waldenström macroglobulinemia with bortezomib, dexamethasone, and rituximab: WMCTG clinical trial 05-180. J Clin Oncol 2009;27(23):3830–5. DOI: 10.1200/JCO.2008.20.4677

49. Paulus A., Manna A., Akhtar S. et al. Targeting CD38 with daratumumab is lethal to Waldenström macroglobulinaemia cells. Br J Haematol 2018;183(2):196–211. DOI: 10.1111/bjh.15515

50. Palomba M.L., Qualls D., Monette S. et al. CD19-directed chimeric antigen receptor T cell therapy in Waldenström macroglobulinemia: a preclinical model and initial clinical experience. J Immunother Cancer 2022;10(2):e004128. DOI: 10.1136/jitc-2021-004128