Селективные агонисты глюкокортикоидного рецептора как альтернатива глюкокортикоидам в терапии острого лимфобластного лейкоза: клинический ответ на глюкокортикоиды в сопоставлении с молекулярными эффектами in vitro

Введение. Глюкокортикоиды широко используются при терапии острых лимфобластных лейкозов, однако реализуемые антилейкемические эффекты сопровождаются развитием серьезных метаболических и атрофических осложнений. Более безопасной альтернативой могут стать препараты класса селективных агонистов глюкокортикоидного рецептора с более благоприятным терапевтическим профилем.
Цель исследования – оценка эффектов новых селективных агонистов глюкокортикоидного рецептора класса производных синефрина in vitro на бластных клетках костного мозга пациентов с острым лимфобластным лейкозом и сопоставление полученных результатов с клиническим ответом на терапию.
Материалы и методы. Бластные клетки костного мозга от пациентов с острым лимфобластным лейкозом выделяли в градиенте фиколла-урографина. Долю жизнеспособных клеток определяли с помощью резазуринового теста. Экспрессию специфических генов-маркеров ответа на глюкокортикоиды оценивали с помощью количественной полимеразной цепной реакции. Терапевтический ответ на лечение оценивали в соответствии с программой ALL IC-BFM 2009 на 8, 15 и 33-й дни.
Результаты. Рассчитаны концентрации новых селективных агонистов глюкокортикоидного рецептора 10S-E2 и 13S-G2, при которых наблюдали гибель 50 % бластных клеток. Оценены эффекты наиболее цитотоксичного соединения 10S-E2 на экспрессию генов, регулируемых глюкокортикоидами (FKBP51 и COX2), проведены сопоставления с клиническим ответом на лечение.
Заключение. Чувствительность бластных клеток костного мозга к соединению 10S-E2 in vitro коррелирует с клиническим ответом пациентов на терапию глюкокортикоидами, что позволяет предположить хороший клинический ответ пациентов на терапию потенциальными препаратами класса селективных агонистов глюкокортикоидного рецептора.

1. Алескерова Г.А., Шеваршидзе М.А., Попа А.В. и др. Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколу ALL IC-BFM 2002. Онкопедиатрия 2016;3(4):302–8. DOI: 10.15690/onco.v3i4.1635

2. Zawitkowska J., Lejman M., Romiszewski M. et al. Results of two consecutive treatment protocols in Polish children with acute lymphoblastic leukemia. Sci Rep 2020;10(1):20168. DOI: 10.1038/s41598-020-75860-6

3. Gao J., Liu W.-J. Prognostic value of the response to prednisone for children with acute lymphoblastic leukemia: a meta-analysis. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2018;22(22):7858–66. DOI: 10.26355/eurrev_201811_16411

4. Ratman D., Vanden Berghe W., Dejager L. et al. How glucocorticoid receptors modulate the activity of other transcription factors: a scope beyond tethering. Mol Cell Endocrinol 2013;380(1-2):41–54. DOI: 10.1016/j.mce.2012.12.014

5. Clarisse D., Offner F., De Bosscher K. Latest perspectives on glucocorticoid-induced apoptosis and resistance in lymphoid malignancies. Biochim Biophys Acta Rev Cancer 2020;1874(2):188430. DOI: 10.1016/j.bbcan.2020.188430

6. Lesovaya E., Yemelyanov A., Swart A.C. et al. Discovery of compound A – a selective activator of the glucocorticoid receptor with anti-inflammatory and anti-cancer activity. Oncotarget 2015;6(31):30730–44. DOI: 10.18632/oncotarget.5078

7. Lesovaya E.A., Chudakova D., Baida G. et al. The long winding road to the safer glucocorticoid receptor (GR) targeting therapies. Oncotarget 2022;13:408–24. DOI: 10.18632/oncotarget.28191

8. Kadmiel M., Cidlowski J.A. Glucocorticoid receptor signaling in health and disease. Trends Pharmacol Sci 2013;34(9):518–30. DOI: 10.1016/j.tips.2013.07.003

9. Ramamoorthy S., Cidlowski J.A. Corticosteroids: mechanisms of action in health and disease. Rheum Dis Clin N Am 2016;42(1):15–31. DOI: 10.1016/j.rdc.2015.08.002

10. Sacta M.A., Chinenov Y., Rogatsky I. Glucocorticoid signaling: an update from a genomic perspective. Annu Rev Physiol 2016;78:155–80. DOI: 10.1146/annurev-physiol-021115-105323

11. Dodonova S.A., Zhidkova E.M., Kryukov A.A. et al. Synephrine and its derivative compound A: common and specific biological effects. Int J Mol Sci 2023;24(24):17537. DOI: 10.3390/ijms242417537

12. Hua G., Zein N., Daubeuf F., Chambon P. Glucocorticoid receptor modulators CpdX and CpdX-D3 exhibit the same in vivo antiinflammatory activities as synthetic glucocorticoids. Proc Natl Acad Sci USA 2019;116(28):14191–9. DOI: 10.1073/pnas.1908258116

13. Baiula M., Bedini A., Baldi J. et al. Mapracorat, a selective glucocorticoid receptor agonist, causes apoptosis of eosinophils infiltrating the conjunctiva in late-phase experimental ocular allergy. Drug Des Devel Ther 2014;8:745–57. DOI: 10.2147/DDDT.S62659

14. Toft N., Birgens H., Abrahamsson J. et al. Toxicity profile and treatment delays in NOPHO ALL 2008 – comparing adults and children with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia. Eur J Haematol 2016;96(2):160–9. DOI: 10.1111/ejh.12562

15. Lesovaya E.A., Yemelyanov A.Yu., Kirsanov K.I. et al. Antitumor effect of non-steroid glucocorticoid receptor ligand CpdA on leukemia cell lines CEM and K562. Biochemistry (Mosc) 2011;76(11):1242–52. DOI: 10.1134/S000629791111006X

16. Lesovaya E., Yemelyanov A., Kirsanov K. et al. Combination of a selective activator of the glucocorticoid receptor compound A with a proteasome inhibitor as a novel strategy for chemotherapy of hematologic malignancies. Cell Cycle 2013;12(1):133–44. DOI: 10.4161/cc.23048

17. Zhidkova E.M., Tilova L.R., Fetisov T.I. et al. Synthesis and anti-cancer activity of the novel selective glucocorticoid receptor agonists of the phenylethanolamine series. Int J Mol Sci 2024;25(16):8904. DOI: 10.3390/ijms25168904

18. Zhidkova E.M., Oleynik E.S., Mikhina E.A. et al. Synthesis and anti-cancer activity in vitro of synephrine derivatives. Biomolecules 2024;15(1):2. DOI: 10.3390/biom15010002

19. Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R. et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016;127(20):2391–405. DOI: 10.1182/blood-2016-03-643544

20. Kubista M., Andrade J.M., Bengtsson M. et al. The real-time polymerase chain reaction. Mol Aspects Med 2006;27(2-3):95–125. DOI: 10.1016/j.mam.2005.12.007

21. Westberry J.M., Sadosky P.W., Hubler T.R. et al. Glucocorticoid resistance in squirrel monkeys results from a combination of a transcriptionally incompetent glucocorticoid receptor and overexpression of the glucocorticoid receptor co-chaperone FKBP51. J Steroid Biochem Mol Biol 2006;100(1-3):34–41. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2006.03.004

22. Denny W.B., Valentine D.L., Reynolds P.D. et al. Squirrel monkey immunophilin FKBP51 is a potent inhibitor of glucocorticoid receptor binding. Endocrinology 2000;141(11):4107–13. DOI: 10.1210/endo.141.11.7785

23. Wiederrecht G., Hung S., Chan H.K. et al. Characterization of high molecular weight FK-506 binding activities reveals a novel FK-506- binding protein as well as a protein complex. J Biol Chem 1992;267(30):21753–60.

24. Stechschulte L.A., Sanchez E.R. FKBP51 – a selective modulator of glucocorticoid and androgen sensitivity. Curr Opin Pharmacol 2011;11(4):332–7. DOI: 10.1016/j.coph.2011.04.012

25. Chun E., Lee H.-S., Bang B.-R. et al. Dexamethasone-induced FKBP51 expression in peripheral blood mononuclear cells could play a role in predicting the response of asthmatics to treatment with corticosteroids. J Clin Immunol 2011;31(1):122–7. DOI: 10.1007/s10875-010-9463-9

26. Kurumbail R.G., Stevens A.M., Gierse J.K. et al. Structural basis for selective inhibition of cyclooxygenase-2 by anti-inflammatory agents [published correction appears in Nature 1997;385(6616):555]. Nature 1996;384(6610):644–8. DOI: 10.1038/384644a0