Результаты терапии асциминибом больных хроническим миелолейкозом с мутацией T315I в рамках программы расширенного доступа

Введение. Наиболее частым механизмом развития резистентности к терапии ингибиторами тирозинкиназ (ИТк) у больных хроническим миелолейкозом (хМл) являются точечные мутации гена BCR::ABL1. Особое значение имеет мутация T315I, вызывающая нечувствительность лейкозных клеток ко всем АТФ-конкурентным ИТк: иматинибу и ИТк 2-го поколения.

Асциминиб – первый препарат класса STAMp-ингибиторов, который специфически взаимодействует с миристоилсвязывающим активным центром молекулы bCR::AbL1. по результатам клинического исследования I фазы асциминиб показал эффективность при терапии больных хМл с мутацией T315I в хронической фазе (хФ) в дозе 200 мг 2 раза в сутки. данные об эффективности терапии асциминибом у пациентов с мутацией T315I и дополнительными хромосомными аномалиями (дхА) или продвинутыми фазами заболевания отсутствуют.

В российской части программы расширенного доступа (МАр) накоплен собственный опыт применения асциминиба у больных хМл с мутацией T315I, в том числе с наличием дхА и прогрессированием до фазы акселерации / бластного криза в анамнезе.

Цель исследования – анализ 3-летних результатов терапии асциминибом больных хМл с мутацией Т315I в программе МАр.

Материалы и методы. В программу МАр по обеспечению асциминибом за период с октября 2019 г. по январь 2022 г. включены 26 больных хМл с мутацией T315I с неэффективностью или непереносимостью терапии АТФ-конкурентными ИТк. для терапии применяли асциминиб в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Оценку эффективности и переносимости терапии асциминибом проводили в соответствии с национальными клиническими рекомендациями и рекомендациями Европейской организации по лечению лейкозов 2020 г.

На момент начала терапии асциминибом у 19 (73 %) пациентов была хФ. у 4 (15 %) пациентов в анамнезе – фаза акселерации (n = 3) и бластный криз (n = 1). у 4 (15 %) больных имелись дхА непосредственно перед началом лечения асциминибом, в том числе у пациента с бластным кризом в анамнезе. для анализа результатов терапии асциминибом пациенты с прогрессированием в анамнезе и / или дхА объединены группу 2хФ / хФ^дхА+ (n = 7). Более половины пациентов (54 %) ранее получали терапию понатинибом.

Результаты. Медиана времени терапии асциминибом составила 31,6 (3,3–50) мес. Из 26 пациентов живы 25 (96 %), 1 пациент группы 2хФ / хФ^дхА+ умер от прогрессирования хМл до миелоидного бластного криза. Во всей группе продолжают терапию асциминибом 14 (54 %) больных, прекратили лечение 12 (46 %): большинство – вследствие неудачи терапии (n = 9 (75 %)). у 3 (25 %) пациентов причиной прекращения лечения было выполнение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (все трое достигли полного цитогенетического ответа при терапии асциминибом). Ни один пациент не прекратил лечение из-за лекарственной токсичности. Новых мутаций, в том числе мутаций резистентности к асциминибу, в процессе терапии не обнаружено.

Выживаемость без прогрессирования и выживаемость без прекращения терапии к 3-му году наблюдения во всей группе составили 92 и 58 % соответственно. при отдельном анализе групп хФ и 2хФ / хФ^дхА+ выживаемость без прогрессирования к 3-му году терапии асциминибом была сопоставима. Выявлена тенденция к более низкой выживаемости без прекращения терапии у больных группы 2хФ / хФ^дхА+ (28 %) по сравнению с группой хФ (63 %) (р = 0,0856). Вероятность достижения полного цитогенетического ответа / молекулярного ответа МО2 у всех больных с мутацией T315I к 3-му году лечения асциминибом составила 59 %; в группах хФ и 2хФ / хФ^дхА+ – 47 и 80 % соответственно; значимых различий между группами не выявлено (р = 0,08). Вероятность достижения большого молекулярного ответа (БМО) во всей группе больных к 3-му году лечения асциминибом составила 42 %; в группах хФ и 2хФ / хФ^дхА+ – 44 и 33 % соответственно; значимых различий между группами также не выявлено (р = 0,6). по результатам однофакторного анализа значимыми благоприятными факторами для достижения БМО были молекулярный ответ на момент начала терапии асциминибом ≤10 %, наилучший молекулярный ответ при предыдущей терапии ИТк ≤1 %, а также отсутствие предлеченности понатинибом. по результатам многофакторного анализа независимым значимым фактором, влияющим на вероятность достижения БМО при терапии асциминибом, была терапия понатинибом в анамнезе (p = 0,02; отношение рисков 12,08).

Заключение. результаты терапии пациентов изначально неблагоприятной группы 2хФ / хФ^дхА+ оказались сопоставимы с группой хФ как по показателям выживаемости, так и по вероятности достижения ответов. Однако с учетом небольшого числа пациентов в нашей когорте вопрос эффективности лечения асциминибом больных хМл T315I⁺ с дхА и прогрессированием в анамнезе нуждается в дальнейшем изучении. Фактором, значимо снижающим вероятность достижения БМО в процессе лечения асциминибом, была терапия понатинибом в анамнезе.

1. Bower H., Bjorkholm M., Dickman P.W. et al. Life expectancy of patients with chronic myeloid leukemia approaches the life expectancy of the general population. J Clin Oncol 2016;34(24):2851 —7. DOI: 10.1200/JCO.2015.66.2866

2. Hochhaus A., Baccarani M., Silver R.T. et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia 2020;34(4):966—84. DOI: 10.1038/s41375-020-0776-2

3. Шухов О.А., Виноградова О.Ю., Челышева Е.Ю. и др. Отдаленные результаты терапии хронического миелолейкоза: 20-летний анализ применения ингибиторов тирозинкиназ в России. Гематология и трансфузиология 2023;68(4):472—84. DOI: 10.35754/0234-5730-2022-68-4-472-484

4. Челышева Е.Ю., Шухов О.А., Лазарева О.В., Туркина А.Г. Мутации киназного домена гена BCR::ABL при хроническом миелолейкозе. Клиническая онкогематология 2012;5(1):13—21.

5. Soverini S., Branford S., Nicolini F.E. et al. Implications of BCR-ABL1 kinase domain-mediated resistance in chronic myeloid leukemia. Leuk Res 2014;38(1):10—20. DOI: 10.1016/j.leukres.2013.09.011

6. Кустова Д.В., Мотыко Е.В., Кириенко А.Н. и др. Ретроспективный анализ собственного многолетнего опыта исследования мутационного статуса киназного домена гена BCR::ABL у пациентов с хроническим миелолейкозом. Онкогематология 2024;19(3):45—60. DOI: 10.17650/1818-8346-2024-19-3-45-60

7. Eiring A.M., Deininger M.W. Individualizing kinase-targeted cancer therapy: the paradigm of chronic myeloid leukemia. Genome Biol 2014;15(9):461. DOI: 10.1186/s13059-014-0461-8

8. Mian A.A., SchUll M., Zhao Z. et al. The gatekeeper mutation T315I confers resistance against small molecules by increasing or restoring the ABL-kinase activity accompanied by aberrant transphosphorylation of endogenous BCR, even in loss-of-function mutants of BCR/ABL. Leukemia 2009;23(9):1614—21. DOI: 10.1038/leu.2009.69

9. Nicolini F.E., Ibrahim A.R., Soverini S. et al. The BCR-ABLT315I mutation compromises survival in chronic phase chronic myelogenous leukemia patients resistant to tyrosine kinase inhibitors, in a matched pair analysis. Haematologica 2013;98(10):1510—6. DOI: 10.3324/haematol.2012.080234

10. Vlasova Yu.Yu., Morozova E.V., Shukhov O.A. et al. Clinical features and outcomes of patients chronic myeloid leukemia with T315I mutation. Cell Ther Transplant 2017;6(2):26—35. DOI: 10.18620/ctt-1866-8836-2017-6-2-26-35

11. Туркина А.Г., Ломаиа Е.Г., Морозова Е.В. и др. Эволюция терапевтических подходов у пациентов с хроническим миелолейкозом и мутацией T315I. Онкогематология 2024;19(4): 93-107. DOI: 10.17650/1818-8346-2024-19-4-93-107

12. Власова Ю.Ю., Морозова Е.В., Моисеев И.С. и др. Роль аллогенной трансплантации костного мозга в лечении пациентов с мутацией T315I ХМЛ в эру ингибиторов тирозинкиназ. Вестник гематологии 2017;13(2):46.

13. Haddad F.G., Sasaki K., Bidikian A. et al. Characteristics and outcomes of patients with chronic myeloid leukemia and T315I mutation treated in the pre- and post-ponatinib era. Am J Hematol 2023;98(10):1619—26. DOI: 10.1002/ajh.27037

14. O’Hare T., Shakespeare W.C., Zhu X. et al. AP24534, a pan-BCR-ABL inhibitor for chronic myeloid leukemia, potently inhibits the T315I mutant and overcomes mutation-based resistance. Cancer Cell 2009;16(5):401—12. DOI: 10.1016/j.ccr.2009.09.028

15. Kantarjian H.M., Jabbour E., Deininger M. et al. Ponatinib after failure of second-generation tyrosine kinase inhibitor in resistant chronic-phase chronic myeloid leukemia [published correction appears in Am J Hematol 2023;98(6):991]. Am J Hematol 2022;97(11):1419—26. DOI: 10.1002/ajh.26686

16. Cortes J.E., Kim D.W., Pinilla-Ibarz J. et al. Ponatinib efficacy and safety in Philadelphia chromosome-positive leukemia: final 5-year results of the phase 2 PACE trial. Blood 2018;132(4):393—404. DOI: 10.1182/blood-2016-09-739086

17. Cortes J., Apperley J., Lomaia E. et al. Ponatinib dose-ranging study in chronic-phase chronic myeloid leukemia: a randomized, open-label phase 2 clinical trial. Blood 2021;138(21):2042— 50. DOI: 10.1182/blood.2021012082

18. Deininger M., Apperley J., Arthur C.K. et al. Ponatinib (PON) in patients (pts) with chronic-phase chronic myeloid leukemia (CP-CML) and the T315I mutation (mut): 4-year results from OPTIC. J Clin Oncol 2024;42(16):6501. DOI: 10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.6501

19. Wylie A.A., Schoepfer J., Jahnke W. et al. The allosteric inhibitor ABL001 enables dual targeting of BCR-ABL1. Nature 2017;543(7647):733—7. DOI: 10.1038/nature21702

20. Manley P.W., Barys L., Cowan-Jacob S.W. The specificity of asciminib, a potential treatment for chronic myeloid leukemia, as a myristate-pocket binding ABL inhibitor and analysis of its interactions with mutant forms of BCR-ABL1 kinase. Leuk Res 2020;98:106458. DOI: 10.1016/j.leukres.2020.106458

21. Hughes T.P., Mauro M.J., Cortes J.E. et al. Asciminib in chronic myeloid leukemia after ABL kinase inhibitor failure. N Engl J Med 2019;381(24):2315—26. DOI: 10.1056/NEJMoa1902328

22. Cortes J.E., Hughes T.P., Mauroet M.J. et al. Asciminib, a first-inclass STAMP inhibitor, provides durable molecular response in patients (pts) with chronic myeloid leukemia (CML) harboring the T315I mutation: primary efficacy and safety results from a phase 1 trial. Blood 2020;136(Suppl 1):47—50. DOI: 10.1182/blood-2020-139677

23. Novartis Pharmaceuticals Corporation. NDA/BLA multidisciplinary review and evaluation [NDA 215358] SCEMBLIX (asciminib). 2021. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2021/215358Orig1s000,Orig2s000MultidisciplineR.pdf (accessed 29.04.2024)

24. Combes F.P., Li Y.F., Hoch M. et al. Exposure-efficacy analysis of asciminib in Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in chronic phase. Clin Pharmacol Ther 2022;112(5):1040—50. DOI: 10.1002/cpt.2699

25. Rea D., Mauro M.J., Boquimpani C. et al. A phase 3, open-label, randomized study of asciminib, a STAMP inhibitor, vs bosutinib in CML after 2 or more prior TKIs. Blood 2021;138(21):2031—41. DOI: 10.1182/blood.2020009984

26. Cortes J.E., Sasaki K., Kim D.W. et al. Asciminib monotherapy in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia with the T315I mutation after > 1 prior tyrosine kinase inhibitor: 2-year follow-up results. Leukemia 2024;38(7):1522—33. DOI: 10.1038/s41375-024-02278-8

27. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Хронический миелоидный лейкоз. Клинические рекомендации. 2024. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/889_1

28. Туркина А.Г., Кузьмина Е.А., Ломаиа Е.Г. и др. Асциминиб у больных хроническим миелолейкозом, не имеющих альтернативных методов лечения: результаты исследования в рамках программы расширенного доступа МАР (Managed Access Program, NCT04360005) в России. Клиническая онкогематология 2023;16(1):54—68. DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-1-54-68

29. Emiliano E.G., Santos G.E.A.A., Miranda E. et al. Impact of the 2022 Who Classification on Chronic Myeloid Leukemia. Blood 2024;144:3157.

30. Jiang Q., Li Z., Qin Y. et al. Olverembatinib (HQP1351), a well-tolerated and effective tyrosine kinase inhibitor for patients with T315I-mutated chronic myeloid leukemia: results of an open-label, multicenter phase 1/2 trial. J Hematol Oncol 2022;15(1):113. DOI: 10.1186/s13045-022-01334-z